Lipides
Gouttelettes lipidiques (Lipid droplets ou LD)
Localisation

Le détachement des LD peut s'effectuer :

• soit dans le cytoplasme, pour former des gouttelettes lipidiques cytoplasmiques (cLD) libres,
• soit dans la lumière du RE, pour former gouttelettes lipidiques luminales (lLD).

La biogenèse des gouttelettes lipidiques nucléaires (lLD) s'effectuerait selon deux mécanismes.

Remarque : les gouttelettes lipidiques cytoplasmiques (cLD) ne peuvent pas forcément dire qu'elles sont libres dans le cytosol, car elles sont, dans leur grande majorité (85%), attachées au réticulum endoplasmique (RE).

Gouttelettes luminales du réticulum endoplasmique (lLD)

Les gouttelettes lipidiques luminales (lLD) sont les moins bien connues des LD, mais ce sont des précurseurs dans la biogenèse :

• des B-lps, i.e. les lipoprotéines qui contiennent de l'apoB, chylomicrons (CM) et VLDL (lipoprotéines de très basse densité),
• des gouttelettes lipidiques nucléaires (nLD).

1. Les lLD contiennent (Proteomic and Lipid Characterization of Apolipoprotein B-free Luminal Lipid Droplets from Mouse Liver Microsomes: implications for very low density lipoprotéin assembly 2007)  :

• peu de triglycérides (TG),
• de l'apoE et de l'apoC-III, impliquées dans leur formation (LXR-SREBP-1c-Phospholipid Transfer Protein Axis Controls Very Low Density Lipoprotein (VLDL) Particle Size 2010).

Elles sont dépourvues d'apoB, de périlipine 2 (Plin2) et d'albumine.

2. Les gouttelettes lipidiques en formation dans la membrane du réticulum endoplasmique (RE) des entérocytes et des hépatocytes sont accessibles depuis la lumière du RE (Mature lipid droplets are accessible to ER luminal proteins 2016 et Organellar Contacts of Milk Lipid Droplets 2020).

• Toutefois, en l'absence d'apoB, les lLD s'accumulent dans le RE.
• En présence d'apoB, ces lipides sont transférés aux B-lps et sécrétés.

3. MTTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein) est essentielle pour la formation de lLD, i.e. elle facilite le transfert du triglycérides (TG) des cLD aux lLD et éventuellement des lLD aux VLDL (lipoprotéines de très basse densité) naissantes (Lumenal Lipid Metabolism implications for Lipoprotein assembly 2012).

• La déficience en MTTP provoque l'absence complète de lID (Compensatory Increase in Hepatic Lipogenesis in Mice with Conditional Intestine-specific Mttp Deficiency 2006).
• L'inhibition de MTTP dans les cellules dérivées du foie a réduit l'accumulation de gouttelettes luminales sans apoB.

4. Il semble qu'il existe des protéines équivalentes à celles des cLD, i.e. Lro1, FIT2 et seipine qui peuvent se retrouver du côlé luminal (Computational Studies of Lipid Droplets 2022).

La biogenèse des cLD et des lLD pourrait partager certains composants et/ou mécanismes communs.

Remarque importante : les lipides stockés dans les cLD sont également une source importante de lipides pour l'assemblage des lipoprotéines, i.e. la mobilisation des acides gras (FA) des cLD se fait via l'hydrolyse des TG (Kinesin-dependent mechanism for controlling triglyceride secretion from the live 2017).

• La kinésine qui transporte les cLD le long des microtubules, serait principalement impliquée dans l'apport de TG aux B-lps lors de l'assemblage.

• 

  La kinésine peut transporter les cLD vers le RE, et ces cLD peuvent fournir des précurseurs lipidiques pour l'assemblage des VLDL lors de satiété.

Gouttelettes
nucléaires (nLD)

Biogenèse des nLD

Les gouttelettes lipidiques nucleaires (nLD) ne sont pas des cLD piégées dans le noyau, mais bien de véritables organites dotés de leurs propres caractéristiques et leur biogenèse s'effectuerait selon deux processus.

1. Les nLD pourraient dériver des ILD de la membrane nucleaire externe qui seraient transportées dans le noyau comme semble-t-il dans le cas des hépatocytes (Nuclear lipid droplets derive from a lipoprotein precursor and regulate phosphatidylcholine synthesis 2019).

• Les lLD sans apoB s’accumuleraient dans la lumière du RE (Duo in a Mystical Realm—Nuclear Lipid Droplets and the Inner Nuclear Membrane 2022).
• La dégradation de l'apoB et le maintien du chaperon MTTP provoquerait une extension du réticulum nucléoplasmique de type I.
• Sa rupture au contact de ces grosses gouttelettes lipidiques s'expliquerait par le manque de lamilines à cet endroit (Fibroblasts lacking nuclear lamins do not have nuclear slebs or protrusions but nevertheless have frequent nuclear membrane ruptures 2018).

2. Les nLD seraient créées de novo par bourgeonnement de la membrane nuclaire interne (The Inner Nuclear Membrane Is a Metabolically Active Territory that Generates Nuclear Lipid Droplets 2018).

• L'augmentation des niveaux d'acide phosphatidique (PA) au niveau de la membrane nucléaire interne jouerait un rôle central et est à l'origine de divers mécanismes (pour plus de précisions, voir Lipid droplet biogenesis and functions in health and disease 2023).

• 

  Le rôle de la seipine reste flou car, chez la levure elle forme des ponts membranaires qui relient la membrane nucléaire interne et les gouttelettes lipidiques nucléaires (Nuclear lipid droplets form in the inner nuclear membrane in a seipin-independent manner 2021).

Fonctions des nLD

Les fonctions des nLD sont difficiles à investiguer (Duo in a Mystical Realm—Nuclear Lipid Droplets and the Inner Nuclear Membrane 2019).

1. Les nLD semblent jouer un rôle dans la synthèse des phospholipides (PL), en particulier la phosphatidylcholine (PC). par le recrutement de CCTα par les nLD nucléaires dans les hépatocytes (Nuclear lipid droplets derive from a lipoprotein precursor and regulate phosphatidylcholine synthesis 2019).

• Les LD luminales sans apoB contiennent une forte proportion de phosphatidyléthanolamine (PE), un phospholipide en forme de cône qui facilite la liaison du CCTα aux LD nucléaires via une hélice amphipathique (Mechanism and Determinants of Amphipathic Helix-Containing Protein Targeting to Lipid Droplets 2018).

• 

  La périlipine-3 (Plin3) entre en compétition avec le CCTα dans la liaison nucléaire de la LD et semble fonctionner comme un régulateur du CCTα.
• L’augmentation des nLD hépatocytaires lors de stress du RE est un mécanisme de rétroaction permettant de réguler positivement la synthèse de PC, conduisant à une atténuation du stress grâce à l’expansion de la capacité luminale du RE (Membrane expansion alleviates endoplasmic reticulum stress independently of the unfolded protein response 2009).

La séquestration d'Opi1, i.e. répresseur transcriptionnel de la biosynthèse des phospholipides, dans les LD nucléaires augmenterait aussi la synthèse des phospholipides en réponse à une surcharge lipidique (The molecular recognition of phosphatidic acid by an amphipathic helix in Opi1 2018).

2. Les nLD semblent réguler la structure de la chromatine, l'expression des gènes et la signalisation cellulaire, i.e. le sujet est complexe et nous entraînerait trop loin.

• Par exemple, elles synthétiseraient des facteurs de transcription, tels que Opi1, à proximité immédiate de leurs gènes cibles au niveau de l'enveloppe nucléaire.
• Les nLD dans les hépatocytes s'associent aux corps nucléaires de la leucémie promyélocytaire, i.e. PML bodies, qui fonctionnent dans la régulation de la transcription (PML isoform II plays a critical role in nuclear lipid droplet formation 2016).
• Elles contiendraient Plin5, qui interviendrait dans le cadre d'un complexe régulateur de la transcription de gènes mitochondriaux (Nuclear Perilipin 5 integrates lipid droplet lipolysis with PGC-1α/SIRT1-dependent transcriptional regulation of mitochondrial function 2016).

3. Dans cet excellent article traite de l'association des nLD avec la PML (ProMyelocytic Leukemia protein) pour former des LAPS (Lipid-Associated PML Structures) qui sont distincts des corps nucléaires canoniques des PML (NB) car ils manquent de protéines clés et de modifications associées à ces NB ( sous-structures contenant de la PML)

• La PML est un régulateur clé des événements de signalisation nucléaire et les PML NB sont des sites de régulation génique et de modification post-traductionnelle des facteurs de transcription.
• La sous-fraction des nLD qui forment les LAPS pourrait réguler les réponses au stress lipidique grâce à leur recrutement et à leur rétention de la protéine PML.
• Les nLD et les LAPS possèdent des enzymes biosynthétiques lipidiques à leur surface, ce qui suggère qu'ils sont des sites actifs pour la synthèse des phospholipides nucléaires et des triacylglycérols ainsi que pour la régulation globale des lipides.

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