Acides nucléiques
ADN : transcription
Répression transcriptionnelle

Principes généraux de la répression transcriptionnelle

1. Chez les eucaryotes, la répression transcriptionnelle dépend généralement de mécanismes coordonnés conduisant à l’établissement d’un environnement chromatinien peu accessible (hétérochromatine) associé à une diminution de l’accessibilité de l’ADN et à l’inhibition de la machinerie transcriptionnelle, à savoir (Unraveling Mechanisms of Transcriptional Repression: Novel Insights from Brinker 2013) :

• la fixation de facteurs répresseurs sur les silencers ou les éléments régulateurs répressifs,
• le recrutement de corépresseurs transcriptionnels,
• la modification locale de la chromatine,
• la stabilisation d’interactions chromatiniennes répressives,
• l’inhibition du recrutement ou de l’activité du complexe Mediator, de l’ARN polymérase II et du complexe de pré-initiation transcriptionnelle (PIC).

2. La répression transcriptionnelle implique fréquemment :

• la désacétylation des histones par des histones désacétylases (HDAC),
• l’établissement de marques chromatiniènnes répressives telles que H3K27me3 ou H3K9me3,
• le remodelage ATP-dépendant des nucléosomes,
• le repositionnement ou la stabilisation de nucléosomes.

3. Chez les eucaryotes, la répression transcriptionnelle est également étroitement couplée aux voies de signalisation intracellulaire.

Les répresseurs transcriptionnels peuvent agir seuls ou en coopération avec d’autres facteurs de transcription et participent à des réseaux régulateurs complexes dépendant du type cellulaire et des signaux extracellulaires.

De nombreux facteurs de transcription sont régulés par phosphorylation, acétylation, ubiquitination, interactions protéiques, translocation nucléaire induite par des signaux extracellulaires.

Acteurs de la répression transcriptionnelle

Facteurs répresseurs

Les facteurs répresseurs sont des facteurs de transcription spécifiques capables de diminuer ou d’inhiber l’activité transcriptionnelle de gènes cibles par le recrutement de corépresseurs et de complexes répressifs.

Ces protéines reconnaissent des séquences spécifiques de l’ADN situées au niveau des promoteurs, des silencers ou d'autres éléments cis-régulateurs et recrutent différents complexes répressifs capables de limiter l’activité transcriptionnelle.

1. La majorité des facteurs répresseurs possèdent une organisation modulaire comprenant :

• un domaine de liaison à l’ADN reconnaissant des séquences spécifiques,
• un domaine de répression transcriptionnelle capable de recruter différents corépresseurs et complexes régulateurs impliqués notamment dans la compaction de la chromatine, les modifications répressives des histones et l’inhibition de la machinerie transcriptionnelle.

2. Les principaux facteurs répresseurs transcriptionnels comprennent :

• REST/NRSF impliqué dans la répression de nombreux gènes neuronaux dans les cellules non neuronales par le recrutement de complexes corépresseurs et d’HDAC (REST, a master transcriptional regulator in neurodegenerative disease 2018),
• les protéines HP1 associées aux domaines d’hétérochromatine riches en H3K9me3 et et à la compaction de la chromatine,
• les récepteurs nucléaires capables d’exercer des effets répressifs en absence de ligand, comme les récepteurs des hormones thyroïdiennes (TR) ou de l’acide rétinoïque (RAR),
• certains facteurs SMAD ou NF-κB capables d’exercer des effets répressifs selon le contexte transcriptionnel et les complexes régulateurs recrutés.

3. L’activité des facteurs activateurs dépend fréquemment de mécanismes régulateurs contrôlant :

• leur expression,
• leur localisation nucléaire,
• leur stabilité,
• leurs modifications post-traductionnelles,
• leurs interactions avec d’autres protéines régulatrices.

Remarque : la répression transcriptionnelle n’est généralement pas un état définitif et de nombreux gènes peuvent alterner entre des états réprimés et actifs sous l’effet de mécanismes réversibles impliquant la chromatine, les facteurs transcriptionnels et différents complexes régulateurs (répression facultative et plasticité transcriptionnelle).

Corépresseurs transcriptionnels

Les corépresseurs transcriptionnels regroupent différentes protéines ou complexes multiprotéiques capables d'inhiber la transcription sans reconnaître directement l’ADN de manière spécifique.

Ils sont recrutés par les facteurs répresseurs fixés sur les promoteurs, les silencers ou d'autres éléments cis-régulateurs et favorisent l’établissement d’un environnement transcriptionnel répressif.

1. Les corépresseurs exercent leurs fonctions par plusieurs mécanismes complémentaires impliquant notamment :

• l’inhibition du recrutement ou de l’activité de la machinerie transcriptionnelle,
• les modifications répressives de la chromatine,
• la stabilisation d’états chromatiniens répressifs,
• l’inhibition de l’initiation et de l’élongation transcriptionnelle.

2. Parmi les autres corépresseurs figurent notamment :

• les histones désacétylases (HDAC) capables de favoriser la compaction de la chromatine par désacétylation
• des complexes possédant des activités de méthylation des histones associés à l’établissement de marques chromatiniènnes répressives comme H3K27me3 ou H3K9me3,
• les complexes corépresseurs Sin3, NuRD ou NCoR/SMRT associés notamment aux HDAC et à la répression transcriptionnelle,
• les complexes de remodelage chromatinien ATP-dépendants capables de repositionner les nucléosomes et de diminuer l’accessibilité de l’ADN.

Mécanismes de répression transcriptionnelle

Remodelage répresseur de la chromatine et modifications des histones

La répression transcriptionnelle nécessite fréquemment l’établissement local d’un environnement chromatinien peu accessible (hétérochromatine) limitant l’accessibilité des promoteurs, des silencers et d'autres éléments cis-régulateurs aux facteurs de transcription et à la machinerie transcriptionnelle.

Chez les eucaryotes, cette compaction de la chromatine dépend notamment de complexes de remodelage ATP-dépendants et de modifications post-traductionnelles des histones qui agissent de manière coordonnée.

1. Les complexes de remodelage chromatinien ATP-dépendants utilisent l’énergie issue de l’hydrolyse de l’ATP pour modifier l’organisation des nucléosomes et peuvent :

• favoriser le repositionnement des nucléosomes,
• augmenter leur stabilité locale,
• diminuer l’accessibilité de régions régulatrices spécifiques,
• favoriser l’établissement de domaines chromatiniens répressifs.

2. La répression transcriptionnelle est également associée à différentes modifications répressives des histones qui favorisent généralement la compaction de la chromatine et l’établissement d’états transcriptionnellement réprimés ( code des histones).

a. Les modifications des histones et les mécanismes de remodelage chromatinien sont étroitement couplés, notamment par :

• la désacétylation des histones par les histones désacétylases (HDAC), modification qui favorise les interactions entre histones et ADN et contribue à la compaction de la chromatine,
• certaines méthylations de lysines comme H3K27me3 associée aux domaines réprimés par Polycomb et H3K9me3 fortement enrichie dans l’hétérochromatine,
• certaines ubiquitinations associées à des états chromatiniens répressifs, notamment H2AK119ub1 déposée par les complexes PRC1 et impliquée dans la répression transcriptionnelle médiée par Polycomb.

b. L’établissement, la reconnaissance et l’élimination de ces modifications reposent respectivement sur des enzymes writers, des protéines readers et des enzymes erasers ( principe combinatoire des modifications d’histones).

3. Ces mécanismes facilitent :

• la diminution de l’accessibilité des régions régulatrices,
• le recrutement de corépresseurs transcriptionnels et de complexes chromatiniens répressifs,
• la stabilisation d’états chromatiniens répressifs,
• l’inhibition de l’initiation transcriptionnelle et de l’élongation productive.

Méthylation de l’ADN et silencing transcriptionnel

Chez les eucaryotes, la méthylation de l’ADN constitue un mécanisme épigénétique majeur associé à la répression transcriptionnelle stable de nombreux loci génomiques.

1. Cette modification correspond principalement à l’ajout d’un groupe méthyle sur certaines cytosines des dinucléotides CpG par les ADN méthyltransférases (DNMT) et favorise généralement un état transcriptionnel réprimé.

La méthylation de l’ADN peut notamment :

• inhiber directement la fixation de certains facteurs de transcription,
• favoriser le recrutement de protéines reconnaissant l’ADN méthylé comme MeCP2 ou d’autres protéines à domaine MBD,
• recruter différents corépresseurs transcriptionnels, des histones désacétylases (HDAC) et protéines impliquées dans la compaction de la chromatine,
• stabiliser des états transcriptionnels silencieux.

2. La méthylation de l’ADN joue notamment un rôle important dans l’empreinte génomique, l’inactivation du chromosome X, la répression des transposons et le maintien de l’identité cellulaire.

Répression facultative et plasticité transcriptionnelle

Chez les eucaryotes, la répression transcriptionnelle peut correspondre à des états chromatiniens stables et durables comme l’hétérochromatine constitutive, mais également à des états répressifs facultatifs conservant une certaine plasticité transcriptionnelle.

1. Contrairement à l’hétérochromatine constitutive principalement associée aux régions répétitives, aux centromères ou à certains éléments transposables (transposons), l’hétérochromatine facultative concerne généralement des gènes dont l’expression dépend du contexte cellulaire, du développement ou des signaux extracellulaires.

Ces états transcriptionnellement réprimés mais potentiellement réactivables reposent sur des mécanismes réversibles impliquant facteurs répresseurs, corépresseurs transcriptionnels, remodelage chromatinien, modifications dynamiques des histones et contrôle de l’activité de l’ARN polymérase II.

2. Chez les eucaryotes, de nombreux gènes sont maintenus dans des états transcriptionnels transitoirement réprimés pouvant être rapidement réactivés en réponse à des signaux cellulaires, notamment lors :

• du développement embryonnaire,
• de la différenciation cellulaire,
• des réponses immunitaires,
• des réponses hormonales,
• l’adaptation aux stress cellulaires.

Ces processus sont étroitement couplées aux mécanismes de maturation, de surveillance et de régulation des ARN, étudiés dans des pages spécifiques.

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