Enzymes
Groupe des hydrolases (EC 3)
Phosphatases : lipide phosphatases
Phosphoinositide 5-phosphatases de type IV
INPP5E/pharbine

Les PI 5-phosphatases de type IV ne comprennent que INPP5E/pharbine.

Structure de INPP5E

INPP5E/pharbine est la seule PI 5-phosphatase de type IV (The Isolation and Characterization of a cDNA Encoding Phospholipid-specific Inositol Polyphosphate 5-Phosphatase 2000 et Cloning and Characterization of a 72-kDa Inositol-polyphosphate 5-Phosphatase Localized to the Golgi Network 2000).

1. Sa structure comprend&nb

:

• un domaine N-terminal riche en proline (PRD)
• un domaine catalytique 5-Ptase central,
• un motif CAAX C-terminal pour sa farnésylation.

2. INPP5E hydrolyse préférentiellement PI(3,4,5)P3 ou PIP3 , puis PI(4,5)P2 ou PIP2 et PI(3,5)P2.

Rôles de INPP5E/pharbine

Rôles dans les cils primaires

INPP5E/pharbine a un rôle majeur dans la signalisation des phosphoinositides dans le cil primaire (Review Inositol polyphosphate 5-phosphatases; new players in the regulation of cilia and ciliopathies 2012).

1. Le cil primaire est un organite à base de microtubules, qui forme des saillies sur la membrane plasmique.

D'une part, c'est un récepteur pour les facteurs environnementaux et il participe à (The Primary Cilium: A Signaling Center During Vertebrate Development 2010) :

• la chémoception, l'osmoception, la perception du pH et de l'oxygène,
• la méchanoception, en particulier dans le stress mécanique,
• la perception de la lumière.

D'autre part, son rôle est essentiel dans certaines voies de signalisation comme :

• la signalisation hedgehog (Shh), i.e. voie majeure impliquée dans l'organisation structurelle du corps, l'organogenèse et la tumorigenèse (Sending mixed signals: Cilia-dependent signaling during development and disease 2019),
• la signalisation par les GPCR de classe A/B,
• la signalisation Wnt,
• la signalisation RTK,
• la signalisationTGFβ/BMP,
• la signalisation Notch
• la signalisation ECM ,
• la signalisation Hippo
• la signalisation mTOR,
• la signalisation NF-κB.

2. INPP5E maintient PI(4)P comme PIP principal dans les cils primaires (Modulation of Ciliary Phosphoinositide Content Regulates Trafficking and Sonic Hedgehog Signaling Output 2015 et Phosphoinositides Regulate Ciliary Protein Trafficking to Modulate Hedgehog Signaling 2015).

a. TULP3 (Tubby-Like Protein) achemine Gpr161 dans le cil via une interaction avec le complexe IFT-A.

• Gpr161 active la production d'AMPc via la sous-unité Gαs, conduisant à la répression de la transcription des gènes ciblés par la voie signalisation hedgehog ou Shh (The Ciliary G-Protein-Coupled Receptor Gpr161 Negatively Regulates the Sonic Hedgehog Pathway via cAMP Signaling 2013).
• Lors de la stimulation de Shh, Gpr161 est internalisé, libérant ainsi son effet négatif sur la voie Shh et permettant la transcription du gène médiée par Shh.

b. L'inactivation de INPP5E provoque une accumulation de PI(4,5)P2 ou PIP2 au niveau de la membrane ciliaire.

PI(4,5)P2 recrute TULP3, par son domaine de liaison au PI(4,5)P2, avec son partenaire d'interaction IFT122, qui fait partie du complexe IFT-A (avec WDR19, IFT140, THM1 et WDR35), i.e. on assiste à une augmentation de leur concentrations.

• GPR161 ne peut s'internaliser, probablement par interaction directe avec le complexe TULP3-IFT122, entraînant une augmentation de la quantité de Gpr161 dans les cils.
• Lors de la stimulation de Shh, Gpr161 active toujours la production d'AMPc via la sous-unité Gαs, pour réprimer les gènes ciblés par Shh.

À leur tour, les protéines de liaison de Tulp3, Gpr161 et IFT-A, sont recrutées dans le cil primaire.

• Gpr161 est un régulateur négatif de la signalisation hedgehog qui utilise TULP3 et le complexe IFT-A pour être introduit dans le cil (The Ciliary G-Protein-Coupled Receptor Gpr161 Negatively Regulates the Sonic Hedgehog Pathway via cAMP Signaling 2013).
• IFT-A est un complexe de transport flagellaire : TULP3 interagit via son domaine N-terminal avec les protéines du complexe central de transport intraflagellaire (IFT-A), i.e. IFT122, WDR19, IFT140, THM1 et WDR35, et cette interaction et les propriétés de liaison aux phosphoinositides de TULP3 sont nécessaires pour acheminer les récepteurs vers les cils.

• 

  L'accumulation de ce complexe perturbe la signalisation hedgehog du cil primaire. Cette observation souligne l'importance du métabolisme des IP dans la physiologie cellulaire (Nakatsu, 2015).

3. Des mutations dans INPP5E provoquent des défauts de signalisation du cil, appelées ciliopathies qui conduisent à un syndrome de Joubert de type JBTS1 (Mutations in the inositol polyphosphate-5-phosphatase E gene link phosphatidyl inositol signaling to the ciliopathies 2009).

Ces ciliopathies sont responsables du (Genes and molecular pathways underpinning ciliopathies 2017):

• syndrome d'Alström (ALMS), maladie multisystémique,
• syndrome de Bardet-Biedl (BBS), atteinte multiviscérale,
• syndrome de Jeune (JADS), dysplasie thoracique asphyxiante,
• amaurose congénitale de Leber (LCA), dystrophie rétinienne,
• syndrome de Meckel (MKS), malformation cérébrale, gros reins polykystiques et polydactylie entre autres,
• nephronophthisis (NPHP),
• syndrome oro-facio-digital (OFDS), qui caractérise un groupe de maladies,
• Polykystose rénale autosomique dominante (PKD),
• syndrome de Senior-Löken (SLS), maladie oculo-rénale,
• syndrome d'Uscher (USH), surdité neurosensorielle bilatérale congénitale ou infantile et une rétinite pigmentaire.

Autres rôles

INPP5E est aussi impliquée dans d'autres processus.

1. la phagocytose médiée par FcγR1 dans les macrophages (Regulation of FcγR-stimulated phagocytosis by the 72-kDa inositol polyphosphate 5-phosphatase: SHIP1, but not the 72-kDa 5-phosphatase, regulates complement receptor 3–mediated phagocytosis by differential recruitment of these 5-phosphatases to the phagocytic cup 2007),

2. l'amélioration de la translocation de GLUT4 (GLUcose Transporter type 4) dans les adipocytes par l'hydrolyse de PI(3,5)P2 en PI(3)P.

Phosphatases SAC