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Enzymes
Groupe des hydrolases (EC 3)
Phosphatases
Vue d'ensemble

Sommaire
définition

Les phosphatases sont des enzymes (EC 3.1.3) qui utilise l'eau, i.e. sous-catégorie d'hydrolases, pour cliver un monoester d'acide phosphorique en un groupe phosphate et un alcool.

Les protéine kinases, au contraire, interviennent dans de très nombreux processus pour activer les protéines en les phosphorylant, c'est-à-dire en ajoutant un groupe phosphate à certains résidus-cibles.

bien

Les phosphorylations/déphosphorylations des protéines régulent un grand nombre de protéines en servant de commutateur on/off (loupe importance de la phosphorylation).

Chez l'homme, on compte 260 phosphatases environ, pour près de 600 kinases et plusieurs cycles peuvent intervenir pour arriver au résultat final.

Vue d'ensemble des phosphatases

L'étude des phosphatases se heurte à un certain nombre de difficultés et d'aucuns pensent que les phosphatases sont moins spécifiques et moins étroitement réglementées que les kinases(Approaches to Study Phosphatases 2016).

1. Les phosphatases actuelles sont dérivés de différents ancêtres, i.e. évolutifs non apparentés (Elucidating Human Phosphatase-Substrate Networks 2013),

  • Kinases-phosphatases
    Kinases-phosphatases
    (Figure : vetopsy.fr)
    Les kinases ont un ancêtre commun et le nombre de gènes qui les encodent est bien supérieur. (Evolution of protein kinase signaling from yeast to man 2002).
  • Toutefois, la régulation des différentes familles de phosphatases est si complexe qu'on trouve un même nombre de protéine phosphatases que de protéine kinases.

2. Certaines phosphatases, contrairement aux kinases, peuvent reconnaître des protéines, des lipides ou des glucides.

  • Certaines phosphatases ont recours à des protéines régulatrices pour reconnaître le substrat, i.e. on ne sait pas quel est le substrat exact en cause.
  • Les phosphatases doivent être étudiées dans des contextes spécifiques.

3. La déphosphorylation, signal négatif, est forcément liée à la phosphorylation (signal positif) qui la précède. En plus l'interaction entre la plupart des phosphatases et leurs substrats est très transitoire.

4. La conception des modulateurs spécifiques de l'activité phosphatase est ardue.

  • Par exemple, le site catalytique globalement conservé des phosphatases n'a pas de poche définie pour une petite molécule (telle que l'ATP pour les kinases), qui peut être utilisée comme point de départ pour le criblage ou la conception de composés.
  • En outre, la préférence pour les composés chargés négativement dans le site actif des phosphatases pose des problèmes de biodisponibilité.

Difficulté de classification des phosphatases

livre

Vous pouvez lire pour tout savoir sur les phosphatases humaines : Genomics and evolution of protein phosphatases (2017).

1. Historiquement, les protéine phosphatases ont été regroupées en fonction de leur spécificité de substrat et de leurs mécanismes catalytiques distincts en :

Puis, elles ont été divisées en superfamilles dans lesquelles on trouve des divergences, comme dans les superfamilles HAD, PPM et PTP (loupe cf. plus bas).

2. Quid des lipides, glucides et nucléotides dont on connaît les familles de kinases (loupe classsification des kinases) ?

Des phosphatases apparentées non évolutives comprennent des hydrolases lipidiques et nucléotidiques. Toutefois, leur définition est assez obscure et différentes classifications ont été utilisées. Par exemple, certains membres de la famille du domaine SAC ont été classés :

Toutefois, les hydrolases déphosphorylent :

étonné

Dans vetopsy.fr, nous les appelerons lipide phosphatases pour plus de commodités et nous étudierons les phosphatidylinositol phosphatases (PI phosphatases).

3. En outre, de nouvelles perspectives sur la façon de visualiser et de classer les phosphatases, par exemple les PTP, sont actuellement proposées afin d'aider à comprendre leur biologie (The extended human PTPome: a growing tyrosine phosphatase family 2016).

conclusion

Toutes ces données montrent que la compréhension et la classification des phosphatases doivent être affinées.

Classification des protéine phosphatases

livre

Vous pouvez lire pour tout savoir sur les phosphatases humaines : Genomics and evolution of protein phosphatases (2017).

1. Le phosphatome humain, i.e. ensemble des phosphatases codées par neuf génomes eucaryotes et comprend 264 phosphatases classées en :

  • Classification des phosphatases fondée sur les plis
    Classification des phosphatases fondée sur les plis
    (Figure : vetopsy.fr d'après Chen et coll)
    10 plis structurels importants décrits sur la figure, montrant plusieurs origines évolutionnistes,
  • 45 familles.

Toutefois, les classifications et le nombre diffèrent selon les publications.

2. Les phosphatases sont classées par spécificité de substrat et homologie de séquence dans les domaines catalytiques.

Les protéine phosphatases sont classées, comme les protéines kinases, selon l'acide aminé qui doit être déphosphorylé.

Chez l'homme, par exemple, las acides aminés phosphorylés par les protéines kinases sont :

Remarque : La phosphorylation de l'histidine est moins fréquente chez les eucaryotes (loupe histidine kinase).

Principaux acides aminés phsphorylés
(Figure : vetopsy.fr d'après Chao et Stratton)

On trouve plusieurs classes de protéine phosphatases classées selon leur substrat :

3. Le tableau suivant a été tiré de la classification des protéine phosphatases de Wikipédia.

Superfamille
(fondées sur les plis)
Famille Substrat
(p, phosphorylé)
CC1
(Cystein-based
Class I )
PTP
(Protein Tyrosine Phosphatase)
pTyr
DSP
(Dual-Specific protein
Phosphatases)
  • pTyr,
  • pSer/pThr,
  • petites molécules
PTEN lipides
Myotubularines lipides
SAC lipides
Paladine inactive
OCA  ?
CC2
(Cystein-based
Class II)
LMWPTP pTyr
SSU72 pSer
ArsC Arsénate
CC3 CDC25
  • pTyr
  • pThr
HAD
(HaloAcid Dehalogenase)
EYA pTyr
FCP pSer
NagD
  • pTyr
  • pSer
PPL
(PPP-Like)
PPP
  • pSer
  • pThr
PAP  ?
PPM PPM
  • pSer
  • pThr
AP
(Alkaline Phosphatase)
AP
  • pTyr,
  • peut-être pSer/pThr
HP
(Histidine Phosphatase)
HP1
  • pTyr,
  • pSer/pThr
HP2
  • pTyr,
  • petites molécules
PHP PHP pHis
RTR1 RTR1 pSer des CTD
(C-Terminal Domain
des RNA polymérase II
)

Structure et mécanisme général des phosphatases