Enzymes
Groupe des hydrolases (EC 3)
Phosphatases : lipide phosphatases
Phosphoinositide 5-phosphatases de type II
OCRL1 et INPPB5

Les PI 5-phosphatases de type II comprennent :

• les synaptojanines (SYNJ),
• OCRL1 (Oculo-Cerebro-Renal syndrome of Lowe),
• INPP5B,
• INPP5J/PIPP,
• INPP5K/SKIP.

OCRL1 (Oculo-Cerebro-Renal syndrome of Lowe) a été identifié à l'origine comme une protéine responsable de la maladie humaine, dit syndrome de Lowe, maladie liée à un gène défectueux sur le chromosome X ( Le syndrome de Lowe).

Ce syndrome est caractérisé par des anomalies des reins et des yeux, ainsi qu'un sévère retard mental.

Structure de OCRL1 et INPP5B

OCRL1 partage une forte homologie de séquence d'acides aminés, i.e. environ 45%, avec INPP5B que nous traiterons ensemble

OCRL et INPP5B comprennent plusieurs domaines.

1. Le domaine PH ne se lie pas aux phospholipides car la poche de liaison basique PI(4,5)P2 ou PIP2 du domaine PH de PLCδ par exemple, fait défaut (A PH domain within OCRL bridges clathrin-mediated membrane trafficking to phosphoinositide metabolism 2009).

Dans OCRL, ce domaine PH possède une boîte à clathrine dans une boucle entre deux brins β, clathrine qui va recruter OCRL dans les fosses endocytaires CCP.

• Cette boîte à clathrine est tout à fait inhabituelle, car située dans une courte boucle faisant saillie.
• L'exemple le plus proche d'une autre boîte de clathrine située dans la boucle d'un domaine replié est l'autre boîte de clathrine d'OCRL, celle située dans son domaine de type RhoGAP C-terminal, suggérant l'importance de la proximité entre les modules OCRL et la clathrine (A Role of the Lowe Syndrome Protein OCRL in Early Steps of the Endocytic Pathway 2007).

En outre, OCRL possède aussi un site de liaison à l'AP-2 entre les domaines PH et 5-Ptase.

2. Un domaine catalytique 5-Ptase leur permet de déphosphoryler les inositol polyphosphates et les phosphoinositides.

• OCRL1 déphosphoryle PI(4,5)P2 ou PIP2, PI(3,4,5)P3 ou PIP3, PI(3,5)P2, Ins(1,4,5)P3 et Ins(1,3,4,5)P4, (The protein deficient in Lowe syndrome is a phosphatidylinositol- 4,5-bisphosphate 5-phosphatase 1995 et Type II phosphoinositide 5-phosphatases have unique sensitivities towards fatty acid composition and head group phosphorylation 2004).
• INPP5B déphosphoryle de la même façon PI(4,5)P2, PI(3,4,5)P3, Ins(1,4,5)P3 et Ins(1,3,4,5)P4, mais il est inefficace dans la déphosphorylation de PI(3,5)P2 (Properties of Type II Inositol Polyphosphate 5-Phosphatase 1995).

3. Le domaine ASH (ASPM, SPD2, Hydine) est un domaine de type sandwich β, comme ceux de la famille des immunoglobulines (A Role of the Lowe Syndrome Protein OCRL in Early Steps of the Endocytic Pathway 2007).

Les domaines ASH sont présents (A novel domain suggests a ciliary function for ASPM, a brain size determining gene 2006) :

• dans des protéines associées avec les cils, les flagelles, le w et l'appareil de Golgi.
• dans l'hydine, dont les mutations sont liées à l'hydrocéphalie et OCRL dans le syndrome oculo-cérébro-rénal de Lowe.

4. Le domaine RhoGAP, contenu dans ces deux seules PI 5-phosphatases, semble manquer d'activité catalytique en raison de substitutions de l'arginine par la glutamine dans la région catalytique (Human RhoGAP domain-containing proteins:structure, function and evolutionary relationships 2002).

Cependant, même sans activité catalytique notable, le domaine RhoGAP d'OCRL1 peut interagir avec :

• Rac1 dans le trans-golgi (Lowe syndrome protein OCRL1 interacts with Rac GTPase in the trans-Golgi network 2003),
• Cdc42 (A Role of the Lowe Syndrome Protein OCRL in Early Steps of the Endocytic Pathway 2007),
• ARF1 et ARF6 (Differential Clathrin Binding and Subcellular Localization of OCRL1 Splice Isoforms 2009).

5. Les autres domaines retrouvés sont :

• dans OCRL1, les deux boîtes à clathrine, une dans le domaine PH, l'autre dans le domaine RhoGAP ( plus haut),
• dans INPP5B, l'extension CAAX C-terminale pour l'isoprénylation, i.e. ajout d'un groupe isoprène au résidu cystéine (Properties of Type II Inositol Polyphosphate 5-Phosphatase, 1995).

Rôles de OCRL1

1. OCRL1 est impliqué dans la régulation du trafic vésiculaire entre les endosomes et le TGN (Lowe Syndrome Protein OCRL1 Interacts with Clathrin and Regulates Protein Trafficking between Endosomes and the Trans-Golgi Network 2005).

OCRL1 est localisé sur :

• le trans-Golgi (TGN),
• les endosomes précoces, avec APPL1 et Rab5, mais aussi la mégaline qui joue un rôle dans l'absorption dans les tubules proximaux du rein, i.e. troubles rénaux de la maladie de Lowe (APPL1 is a Multi-Functional Endosomal Signaling Adaptor Protein 2018 et Megalin and cubilin in proximal tubule protein reabsorption: from experimental models to human disease 2016),
• les phagosomes (Recruitment of OCRL and Inpp5B to phagosomes by Rab5 and APPL1 depletes phosphoinositides and attenuates Akt signaling 2011),
• les replis membranaires ou ruffles (Lowe syndrome protein Ocrl1 is translocated to membrane ruffles upon Rac GTPase activation: a new perspective on Lowe syndrome pathophysiology 2005),
• les fosses de clathrine (The inositol polyphosphate 5-phosphatase Ocrl associates with endosomes that are partially coated with clathrin 2004 et A Role of the Lowe Syndrome Protein OCRL in Early Steps of the Endocytic Pathway 2007)

2. Le déficit en OCRL1 provoque une réorganisation anormale du cytosquelette due :

• à une perturbation des fonctions exercées par le domaine de type RhoGAP,
• mais également à une modulation perturbée des niveaux de PI(4,5)P2 ou PIP2.

Rôles de INPP5B

1. INPP5B est impliqué dans la voie sécrétoire précoce (Targeting of the type II inositol polyphosphate 5-phosphatase INPP5B to the early secretory pathway 2007).

INPP5B est associé à :

• l'appareil de Golgi,
• aux sites de sortie du réticulum endoplasmique (RE).

2. INPP5B interagit avec les petites GTPases Rab.

INPP5J et SKIP