Autophagie
Protéines de l'autophagie
Atg3

Vue d'ensemble

1. La formation et la maturation des autophagosomes impliquent deux systèmes de conjugaison covalente de type ubiquitine qui conduisent à la lipidation d'ATG8/LC3/GABARAP :

• 

  le système ATG12,
• le système ATG8, i.e. LC3 et GABARAP chez les mammifères.

2. L'ATG8-I, activée par ATG7, qui interagit également avec ATG12, est transférée à sonenzyme spécifique de type E2 (ubiquitin-conjugating enzyme), ATG3, qui catalyse la lipidation des protéines de la famille Atg8/LC3 à la phosphatidyléthanolamine (PE) en se localisant au PAS et au phagophore (Visualization of Atg3 during Autophagosome Formation in Saccharomyces cerevisiae 2015).

Le conjugué ATG12-Atg5 agit comme une enzyme de type E3 pour promouvoir la conjugaison d'ATG8-PE ( régulation allostérique d'Atg3).

Structure d'Atg3

ATG3 comprend plusieurs régions (The Crystal Structure of Atg3, an Autophagy-related Ubiquitin Carrier Protein (E2) Enzyme that Mediates Atg8 Lipidation 2007).

• une hélice amphipathique (AH),
• une région flexible (FR),

• 

  une handle region (HR).

1. ATG3 interagit avec ATG7 et ATG12 par le biais de motifs situés dans la région flexible (FR), résidus 88-192, appelés RIA7 et RIA12 respectivement.

• K243 d’ATG3 est conjugué à ATG12.

2. Une handle region (HR), i.e. région de la poignée, s'étend jusqu'à 30Å de la protéine et contient un domaine LIR/AIM qui interagit par une liaison thioester entre Cys288 et la Gly C-terminale d’ATG8.

3. L'hélice amphipatique (1-26) est essentielle pour son association avec les membranes et la lipidation d’Atg8/LC3 (The amino-terminal region of Atg3 is essential for association with phosphatidylethanolamine in Atg8 lipidation 2009).

Cette région est impliquée dans l’association préférentielle d’Atg3/ATG3 avec des membranes contenant des courbures élevées et/ou des lipides coniques comme la phosphatidyléthanolamine (Lipidation of the LC3/GABARAP family of autophagy proteins relies upon a membrane curvature-sensing domain in Atg3 2014).

Remarque : la lipidation des protéines de la famille Atg8/LC3 est stimulée par des phospholipides acides in vitro (Human ATG3 binding to lipid bilayers: role of lipid geometry, and electric charge 2017).

Cela est probablement dû au fait que l’association membranaire d’ATG3 repose sur la charge membranaire en plus des défauts d’empilement lipidique, qui conduisent à des cavités pour l’interaction des protéines périphériques (Human ATG3 binding to lipid bilayers: role of lipid geometry, and electric charge 2017).

4. D'autres processus pourraient renforcer cette localisation membranaire.

• La localisation d’Atg3 est également régulée par son interaction avec Atg8 en tant que rétroaction positive pour faciliter la lipidation d’Atg8 (Localization of Atg3 to autophagy-related membranes and its enhancement by the Atg8-family interacting motif to promote expansion of the membranes 2015).
• De plus, l’acétylation en K19 et K48 d’Atg3 améliore significativement l’association membranaire d’Atg3 en présence du niveau physiologique de PE (A semisynthetic Atg3 reveals that acetylation promotes Atg3 membrane binding and Atg8 lipidation 2017).

Régulation allostérique d'Atg3

Un élément d'Atg3, appelé E123IR (région d’interaction E1, E2 et E3) est un interrupteur allostérique (A switch element in the autophagy E2 Atg3 mediates allosteric regulation across the lipidation cascade 2019).

• En l’absence de cascade enzymatique, l’Atg3E123IR exerce des interactions intramoléculaires limitant la boucle catalytique d’Atg3 et protège la liaison thioester.
• Les enzymes E1 et E3 éliminent directement cette interaction pour activer conformationnellement Atg3 et provoquer la lipidation d’Atg8.

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