Système endo-membranaire : réticulum endoplasmique
Sites de contact membranaire (MCS) du RE
Vue d'ensemble

Les progrès récents de la biologie des MCS ont révélé leurs rôles clés dans les échanges inter-organites.

Vue d'ensemble des MCS du réticulum endoplasmique (RE)

1. Le réseau du réticulum endoplasmique (RE) comporte le plus grand nombre de sites de contact membranaire (MCS) avec de multiples organites dans la cellule comme (Structure and function of ER membrane contact sites with other organelles 2016) :

• 

  la membrane plasmique (ER-plasma membrane junctions: Why and how do we study them? 2017).
• les mitochondries (Release and uptake mechanisms of vesicular Ca²⁺ stores 2018).
• l'appareil de Golgi,
• de multiples organites dont les compartiments endocytaires, vésicules endocytaires, endosomes, lysosomes, peroxysomes…

2. Les MCS jouent un rôle clé dans :

• le transport et la synthèse des lipides et la formation de gouttelettes lipidiques, i.e. Lipid Droplets ou LD (Lipid trafficking and membrane contact sites de l'inserm),
• l'homéostasie du calcium,
• le positionnement et la dynamique des organites,
• la croissance des neurites,
• la formation d'autophagosomes,
• la signalisation du récepteur tyrosine kinase…

2. Les sites de contact membranaire sont stabilisés par de nombreux complexes d'attache et d'arrimage qui maintiennent une proximité étroite entre les membranes apposées par des interactions protéine-protéine ou protéine-membrane sans fusion membranaire (A Tether Is a Tether Is a Tether: Tethering at Membrane Contact Sites 2016).

3. La suppression des protéines de liaison réduit les contacts membranaires entre les organites et affecte les processus physiologiques se produisant au niveau du MCS

Protéines VAP

Vue d'ensemble

1. La formation de MCS au niveau du réticulum endoplasmique (RE) est principalement associée à une famille de protéines appelées protéines VAP (VAMP-Associated Protein).

D'autres exemples d'attaches comprennent :

• 

  les attaches membranaires RE/membrane plasmique, i.e. les attaches membranaires dépendantes du calcium, des extended synaptotagmines (E-Syt), des canaux Orai1/STIM1 et de l'anoctamine 8 (Anoctamin 8 tethers endoplasmic reticulum and plasma membrane for assembly of Ca2+ signaling complexes at the ER/PM compartment 2019),
• les attaches RE/mitochondries, i.e. IP3R/VDAC, Fis1/BAP31 (Fis1 and Bap31 bridge the mitochondria–ER interface to establish a platform for apoptosis induction 2011),
• les attaches RE/endosomes, i.e. Protrudine/Rab7, ORP1L/ORP5.

2. Les protéines VAP (VAMP-Associated Protein) sont des protéines membranaires intégrales hautement conservées du réticulum endoplasmique présentes dans toutes les cellules eucaryotes qui font partie de la famille des protéines TA ou Tail-Anchored.

Leur structure comprend un domaine MSP - Major Sperm Protein - (SMP-domain proteins at membrane contact sites: structure and function 2016).

• Il se caractérise par sept feuillets β de type immunoglobuline et qui peut former des dimères symétriques.
• Ce domaine interagit avec un motif peptidique court-conservé nommé FFAT ( cf. au-dessous).

3. La famille VAP humaine comprend des protéines ubiquitaires :

• VAPA, VAPB, protéines membranaires, VAPC étant un variant épissé de VAPB,
• MOSPD2 (MOtile SPerm Domain containing 2), MOSPD1et MOSPD3.

Une sixième protéine CFAP65 (Cilia and Flagella-Associated Protein 65) contient également le domaine MSP et est exprimée uniquement dans les organes reproducteurs (Biallelic Mutations in CFAP43 and CFAP44 Cause Male Infertility with Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagella 2017).

Remarques : chez la levure, on différencie Scs2 et Scs22 (Osh Proteins Regulate Phosphoinositide Metabolism at ER-Plasma Membrane Contact Sites 2010).

VAPA est impliquée dans le transport rétrograde (centripète) des endosomes tardifs/lysosomes.

Liaison MSP/FFAT

1. Le motif FFAT est un court motif linéaire (deux phénylalanines FF in Acidic Tract) ou des variations de celui-ci que l'on trouve dans les régions cytoplasmiques d'une grande variété de protéines associées à la membrane localisées dans les MCS entre le RE et d'autres organites (Structural Basis of FFAT Motif-Mediated ER Targeting 2005.

Ce domaine est responsable du ciblage des protéines :

• vers le réticulum endoplasmique RE,
• vers la membrane nucléaire.

2. Le motif FFAT conventionnel se compose de sept résidus centraux, EFFDAxE (x est n'importe quel acide aminé) avec une séquence acide en amont.

Deux des résidus centraux se lient à des poches dans le domaine MSP, i.e. K94 et M96 de VAPA et K87 et M89 de VAPB sont essentiels pour la liaison de FFAT (A Highly Conserved Binding Site in Vesicle-associated Membrane Protein-associated Protein (VAP) for the FFAT Motif of Lipid-binding Proteins 2005).

Les résidus en amont exercent des interactions électrostatiques supplémentaires (Electrostatic Interaction between Oxysterol-binding Protein and VAMP-associated Protein A Revealed by NMR and Mutagenesis Studies 2010).

MCS particuliers du RE

• MCS avec les endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB) et les lysosomes,
• MCS RE/membrane plasmique,
• MCS RE/Golgi,
• MCS RE/mitochondries,
• MCS RE/peroxysomes,
• MCS RE/gouttelettes lipidiques.

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