Biologie cellulaire : peroxysomes
Motilité et sites de contact membranaires (MCS)

• Les peroxysomes participent à la respiration cellulaire, comme les mitochondries, i.e. ils consomment de l'oxygène en employant des enzymes oxydatives.
• Leur nom provient de la leur capacité à neutraliser le peroxyde d'hydrogène (H₂0₂) très toxique, pour produire de l’eau.

D. Motilité et hérédité

Dans les cellules de mammifères, les peroxysomes se déplacent de manière bidirectionnelle le long des microtubules, en utilisant à la fois des protéines motrices, i.e. kinésines et dynéines ( tableau des protéines motrices impliquées).

Chez la levure, Inp1 et Inp2 (inheritance of peroxisomes 1 et 2) sont impliqués dans la transmission et la motilité des peroxysomes, Inp2 étant le récepteur membranaire de la myosine de type V Myo2 sur les peroxysomes, qui les entraîne le long des filaments d'actine. La petite GTPase Rho1 se lie à Pex25 et est impliquée dans le recrutement d'actine dans les peroxysomes.

1. Miro1 (Mitochondrial Rho-GTPases) est une petite GTPase atypique classée auparavant avec les Rho, d'où son nom, mais considéré maintenant comme une sous-classe des petites GTPases Ras (Understanding Miro GTPases: Implications in the Treatment of Neurodegenerative Disorders 2018), adaptateur pour le transport dépendant de KIF5B.

La structure de Miro1 comporte (Structural assembly of the human Miro1/2 GTPases based on the crystal structure of the N-terminal GTPase domain 2019) :

• 

  un tandem de liaison au GTP, domaine GTPase atypique,
• deux EF hands ou mains EF (ELM1 et ELM2), fixant le Ca⁺⁺.

2. Initialement décrite comme un adaptateur de la membrane mitochondriale externe (OMM) pour la kinésine, Miro1 cible également les peroxysomes, contribuant à leur distribution et à leur motilité dépendante des microtubules (A role for Mitochondrial Rho GTPase 1 (MIRO1) in motility and membrane dynamics of peroxisomes 2018 et Understanding Miro GTPases: Implications in the Treatment of Neurodegenerative Disorders 2018).

• Comme Fis1, MFF, GDAP1, MAVS, Miro1 est également un adaptateur membranaire TA (Tail-Anchored), partagé par les mitochondries et les peroxysomes (Predicting the targeting of tail-anchored proteins to subcellular compartments in mammalian cells 2017).
• Les forces de traction médiées par Miro1 contribuent également à l'allongement de la membrane des peroxysomes et à leur prolifération et permettent désormais de relier le cytosquelette des microtubules et les forces de traction motrices à la formation de peroxysomes par croissance et division dans les cellules de mammifères (Mind the organelle gap - Peroxisome contact sites in disease 2018).

3. Toutefois, comme l'allongement et la division des peroxysomes peuvent se produire en l'absence de microtubules, des mécanismes indépendants mais coopératifs doivent exister.

• Des forces mécaniques pourraient diviser les peroxysomes, comme cela a été rapporté pour les mitochondries (Mechanical force induces mitochondrial fission 2017).
• Dans ce cas, MFF (Mitochondrial Fission Factor) pourrait agir comme un capteur de force lié à la membrane pour recruter la machinerie de fission sur des sites mitochondriaux soumis à des contraintes mécaniques.

E. MCS peroxysomes

Les peroxysomes forment des sites de contact membranaires (MCS) avec d'autres organites, en particulier avec le réticulum endoplasmique (RE), ce qui permet de communiquer et de partager des signaux, des métabolites et des protéines.

Les MCS, par interaction protéine/protéine ou protéine/lipide, s'effectuent avec :

• le réticulum endoplasmique (RE) dans 90% des cas,
• les mitochondries dans 20% des cas,
• les gouttelettes lipidiques dans 20% des cas,
• les lysosomes.

MCS peroxysomes/RE

1. Les attaches du réticulum endoplasmique (RE) sont les protéines VAP (VAMP-Associated Protein) associées à de nombreuses MCS, dont les MCS RE/peroxysomes.

2. Les attaches peroxysomales sont des protéines membranaires peroxisomales (PMP) de type TA (Tail-Anchored) appelées protéines ACBD (Acyl-CoA binding domain-containing proteins) qui contiennent (The diversity of ACBD proteins – From lipid binding to protein modulators and organelle tethers 2020) :

• un domaine de liaison acyl-CoA (ACBD) N-terminal,
• un motif FFAT.

Les ABCD spécifiques de la membrane des peroxysomes sont :

• ACBD4 (Peroxisomal ACBD4 interacts with VAPB and promotes ER-peroxisome associations 2017), DESSIN
• ACBD5 (VAPs and ACBD5 tether peroxisomes to the ER for peroxisome maintenance and lipid homeostasis 2017 DESSIN et ACBD5 and VAPB mediate membrane associations between peroxisomes and the ER 2017 DESSIN).

Remarque : ACBD2 se trouve dans la matrice peroxysomale.

3. Les fonctions de ces MCS sont nombreuses.

a. Les contacts peroxysomes-RE jouent un rôle dans le transfert des lipides. L'expansion et la croissance de la membrane peroxysomale est une condition préalable à la division et à la prolifération des peroxysomes ( biogenèse des peroxysomes).

Les défauts de fission des peroxysomes (par exemple en raison de la perte de la fonction Mff ou Drp1) entraînent des peroxysomes très allongés, suggérant un transfert constant de lipides du RE vers les peroxysomes.

b. Le contact ACBD5–VAPA/B joue un rôle dans la biosynthèse des plasmalogènes, qui nécessite une coopération métabolique entre les peroxysomes et le RE (Functional characterisation of peroxisomal β-oxidation disorders in fibroblasts using lipidomics 2017).

c. Les contacts peroxysome/RE influencent la motilité des peroxysomes ( motilité des peroxysomes).

Remarque : des mutations dans ACBD5 et VAPB provoquent des maladies graves (Mind the organelle gap - Peroxisome contact sites in disease 2018).

MCS peroxysomes/mitochondrie

1. Les MCS peroxysomes-mitochondries seraient constitués par (The Peroxisome-Mitochondria Connection: How and Why? 2017) :

• Pex11-Mdm34 qui fait partie du complexe ERMES (Peroxisomes are juxtaposed to strategic sites on mitochondria 2014 et Genome-Wide Localization Study of Yeast Pex11 Identifies Peroxisome–Mitochondria Interactions through the ERMES Complex 2015) et ( MCS et lipides),

• 

  Fzo1-Fzo1 (mitofusine de la levure), impliquées dans plusieurs MCS des mitochondries, des RE, des mélanosomes et les gouttelettes lipidiques (Lipid Droplets ou LD). Fzo1 interagit physiquement avec Pex19 et Pex14, ce qui suggère que Fzo1 pourrait être l'attache dans les deux organites.
• Pex34 (PEX16 de mammifère) avec un partenaire mitochondrial indéfini (?) qui serait Fzo1 chez la levure.

L'existence de sites de proximité étroite entre les peroxysomes et les mitochondries a été confirmée par la complémentation de fluorescence bimoléculaire (BiFC) chez S. cerevisiae marquant trois peroxines différentes, i.e. Pex3, Pex11 et Pex25, et deux mitochondriales, i.e. Tom70 et Tom20 (Systematic mapping of contact sites reveals tethers and a function for the peroxisome-mitochondria contact 2018).

2. Leurs fonctions sont mal connues, mais les MCS joueraient plusieurs rôles.

a. La fission des peroxysomes partage avec les mitochondries leur machinerie.

b. La β-oxydation des acides gras nécessite une coopération métabolique entre les mitochondries et les peroxysomes par la transmission de l'acyl-carnithine, produit de la conversion de l'acétyl-CoA par la carnitine palmitoyltransférase, les MCS étant vraisemblablement induits par Pex34 (Pro- and Antioxidant Functions of the Peroxisome-Mitochondria Connection and Its Impact on Aging and Disease 2017 et The Peroxisome-Mitochondria Connection: How and Why? 2017)

Chez S. cerevisiae, les peroxysomes peuvent être localisés à côté d'une niche mitochondriale spécifique près du site de contact RE/mitochondrie, à proximité de l'endroit où se trouve le complexe pyruvate déshydrogénase (PDH), i.e. qui entre dans la biosynthèse de l'acétyl-CoA à partir du pyruvate, dans la matrice mitochondriale, suggérant ainsi une voie à trois voies.

c. L'action pro- et antioxydante des peroxysomes et des mitochondries sont essentielles pour la régulation des dérivés réactifs de l'oxygène (ROS) ou de l'azote (RNS) (Rôles métaboliques).

d. La biosynthèse des hormones stéroïdiennes nécessite une coopération entre les peroxysomes et les mitochondries (ACBD2/ECI2-Mediated Peroxisome-Mitochondria Interactions in Leydig Cell Steroid Biosynthesis 2016).

MCS peroxysome/lysosome

La route intracellulaire du cholestérol pourrait suivre les MCS entre peroxysomes et lysosomes (Cholesterol Transport through Lysosome-Peroxisome Membrane Contacts 2015).

1. La liaison de la synaptotagmine-7 (Stx7), protéine membranaire lysosomale intégrale, au lipide PI(4,5)P2 de la membrane peroxysomale serait essentielle au contact.

• L'attache nécessiterait NPC1 (Niemann Pick type C1) transitoire et dépendant du cholestérol.
• PIP4K2A, une PI(5)P-kinase, est impliquée dans la synthèse de PI(4,5)P2 à partir de PI(4)P à la surface du peroxysome (PIP4K2A regulates intracellular cholesterol transport through modulating PI(4,5)P2 homeostasis 2018)

Remarque : les NPC interviennent aussi dans les MCS RE/lysosomes dans l'homéostasie du cholestérol (Cholesterol-binding molecules MLN64 and ORP1L mark distinct late endosomes with transporters ABCA3 and NPC1 2013).

2. Les mutations dans NPC1 et NPC2, qui, ensemble, assurent le transport du cholestérol libre de la lumière vers la membrane limitante des lysosomes, provoquent une accumulation de cholestérol dans les lysosomes. Ces mutations provoquent la maladie de Niemann-Pick de type C (NPC), i.e. maladie neurodégénérative mortelle.

Le mécanisme exact n'est pas encore connu.

MCS peroxysomes/gouttelettes lipidiques (LD)

Comme les peroxysomes sont impliqués dans la β-oxydation des acides gras, des MCS avec les gouttelettes lipidiques (Lipid droplets ou LD) ont été observés (An intimate collaboration between peroxisomes and lipid bodies 2006).

1. Les peroxysomes se lient aux LD et stimulent la dégradation des triglycérides, libérant des acides gras qui sont importés des LD et oxydés par les peroxysomes.

2. Lors des contacts, des saillies peroxysomales appelées pexopodes s'étendent dans le noyau des LD.

• Ces saillies pourraient représenter des lieux d'hémi-fusion entre le feuillet externe de la membrane peroxysomale avec la monocouche phospholipidique des LD, tandis que le feuillet interne envahit le noyau LD.
• Les pexopodes sont enrichis en protéines impliquées dans la β-oxydation, ce qui indique qu'ils pourraient être des endroits où les acides gras sont transférés des LD aux peroxysomes.

Remarque 1 : les peroxysomes qui sont incapables d'effectuer une β-oxydation provoquent l'accumulation d'acides gras, ce qui entraîne des " gnarls " (protubérances ?).

Remarque 2 : les gouttelettes lipidiques forment aussi des MCS avec le réticulum endoplasmique (RE), uniques en leur genre.

Autres fonctions des peroxysomes