Système endo-lysosomal : réticulum endoplasmique
Sites de contact membranaire (MCS) du RE
Endosomes multivésiculaires (MVE/MVB) et lysosomes
1. Vue d'ensemble et échanges de molécules

L'importance des MCS du réticulum endoplasmique est essentielle, en particulier pour les endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB) et les lysosomes.

La formation des endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB) par l'incorporation des vésicules intraluminales (ILV) commence probablement dans plusieurs emplacements subcellulaires pour séquestrer les cargos destinées à la dégradation ou à l'exocytose.

Les MVE/MVB sont le plus souvent synonymes d'endosomes tardifs, ce qui n'est pas toujours le cas ( question de nomenclature).

Vue d'ensemble des contacts RE/MVE/MVB

1. Le réseau du réticulum endoplasmique comporte de grands sites de contact membranaire (MCS) avec de multiples organites dont les compartiments endocytaires, i.e. du système endomembranaire.

Contacts organites /endosomes	Contacts molécules / régulateurs
Réticulum (RE) et endosomes tardifs/lysosomes	VAP ORP1L STARD3/MLN64 STARD3NL/MENTHO Protrudine Rab7 PI(3)P
Réticulum (RE) et tubules (rétromère)	VAP SNX2 PI(4)P OSBP
Réticulum (RE) et endo-lysosomes	RNF26 p62/SQSTM1 TOLLIP EPS15 TAX1BP1/T6BP USP15
Appareil de Golgi et endosomes tardifs/lysosomes	Rab34, Rab36 RILP Folliculine (FLCN)
lysosomes et peroxysomes	Synaptotagmine-7 PI(4,5)P2

a. Chez la levure, ils ont été identifiés dès 2000, par la jonction entre le noyau et la vacuole formée par une interaction directe entre la protéine endoplasmique Nvj1 et la protéine Vac8 de la vacuole (Nucleus–Vacuole Junctions in Saccharomyces cerevisiae Are Formed Through the Direct Interaction of Vac8p with Nvj1p 2000).

b. Chez les mammifères, les contacts du RE avec la voie endocytaire, sont extrêmement nombreux ( cf. tableau ci-contre).

2. Les sites de contact membranaire sont stabilisés par de nombreux complexes d'attache ou d'arrimage qui maintiennent une proximité étroite entre les membranes apposées sans fusion membranaire.

Fonctions générales des MCS RE/MVE/MVB

L'augmentation de la fréquence des contacts entre les endosomes et le réticulum endoplasmique régulent de nombreuses fonctions (Endoplasmic reticulum–endosome contact increases as endosomes traffic and mature 2013).

Les fonctions principales des MCS du réticulum endoplasmique est essentielle, en particulier pour les endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB) et les lysosomes pour :

• l'échange de lipides par formation de gouttelettes lipidiques (Lipid Droplets ou LD),
• l'échange de calcium,
• la signalisation des facteurs de croissance (The EGFR odyssey - from activation to destruction in space and time 2017),
• le trafic des endosomes le long des microtubules,
• le positionnement des endosomes,
• la fission membranaire,
• la fusion membranaire,
• la dynamique du réticulum endoplasmique,
• la croissance des neurites,
• la formation d'autophagosomes,
• la signalisation du récepteur tyrosine kinase…

Échange de lipides dans les MCS RE/MVE/MVB

L'échange de lipides par formation de gouttelettes lipidiques (Lipid Droplets ou LD) dépend de la composition membranaire spécifique de chaque organite (And three's a party: lysosomes, lipid droplets, and the ER in lipid trafficking and cell homeostasis 2019).

1. Les protéines de transfert lipidique transportent les lipides entre des organites qui ne sont pas reliés par des voies de transport vésiculaire et sont particulièrement concentrées dans les MCS RE/membrane plasmique, RE/Golgi et RE/endosomes précoces.

Ces MCS forment un système à trois voies, supposé faciliter le transfert de lipides entre ces organites, avec l'aide des mitochondries.

• Ces MCS sont interconnectés via PDZD8, une protéine qui possède un domaine de transfert lipidique et interagit avec la protrudine, un composant clé de la motilité du RE et Rab7 (PDZD8 interacts with Protrudin and Rab7 at ER-late endosome membrane contact sites associated with mitochondria 2020).
• Les contacts entre le RE et les endosomes tardifs/lysosomes impliquent les protéines VAP (VAMP-Associated Protein) ancrées au RE, et ces interactions sont sensibles au statut nutritionnel.

2. Les sites de contact entre les endosomes précoces et le RE dans des conditions de faible cholestérol facilitent le transfert du cholestérol du RE vers les MVE/MVB, où il est nécessaire pour piloter le tri endosomal via la formation de vésicules intraluminales (Annexin A1 Tethers Membrane Contact Sites that Mediate ER to Endosome Cholesterol Transport 2020).

L'annexine A1 (ou lipocortine 1) et la tyrosine phosphatase PTP1B (ou PTPN1), enzyme localisée dans le réticulum endoplasmique qui déphosphoryle les récepteurs endocytés du facteur de croissance actif, comme le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), sont nécessaires pour que l'EGFR soit incorporé dans les vésicules intraluminales (ILV) des endosomes précoces pour être trié (Roles for ER:endosome membrane contact sites in ligand-stimulated intraluminal vesicle formation 2018).

3. Le transfert bidirectionnel du cholestérol se produit également aux contacts entre le RE et les endosomes tardifs/lysosomes ( cholestérol et trafic des endosomes tradifs/lysosomes).

Le complexe Rab7-RILP-dynéine/dynactine s'associe à un capteur de cholestérol nommé ORP1L, qui adopte différentes conformations en fonction du taux de cholestérol cellulaire.

• À faible taux de cholestérol, il localise les endosomes tardifs/lysosomes à la périphérie cellulaire.
• À des taux de cholestérol élevé, il les transporte vers le MTOC (centre organisateur des microtubules).

Échange de calcium dans les MCS RE/MVE/MVB

L’échange de calcium est bien documenté (Small regulators, major consequences -Ca²⁺ and cholesterol at the endosome–ER interface 2014 et Getting close. Lysosome-ER contact sites tailor Ca 2+ signals 2019).

MCS RE/MVE/MVB : trafic, positionnement, fission et fusion