Transport des lipides
Lipoprotéines : HDL (lipoprotéines de haute densité)
Remodelage des HDL par PLTP : structure et interactions

Le remodelage des HDL (lipoprotéines de haute densité), processus complexe et rapide, forme de nombreuses particules intermédiaires et peut s'effectuer par plusieurs voies différentes :

• (1a) pour les phospholipides (PL) et les triglycérides (TG) par l'action de la lipase hépatique (HL) et (1b) de la lipase endothéliale (EL),
• (2) pour les esters de cholestérol (CE) par CETP (Cholesteryl Ester (CE) Transfer Protein), suite à l'activité β de la LCAT (Lécithine-Cholestérol AcylTransférase),
• (3) pour les phospholipides (PL)par PLTP (Phospholipid transfer protein),
• (4) pour l'efflux de cholestérol par SR-BI (Scavenger Receptor-class B1) et ABCG1 (ATP-Binding Cassette transporter G1),
• (5) pour l'endocytose de la HDL entière (holo-HDL) par l'ecto-F1-ATPase.

3. Remodelage par PLTP (Phospholipid transfer protein)

1. PLTP (Phospholipid transfer protein), comme son nom l'indique, est une protéine plasmatique qui peut transférer principalement les phospholipides (PL) pour :

• 

  remodeler et fusionner des particules HDL3 pour conduire à la génération de grosses particules HDL et de petites préβ-HDL qui peuvent participer à l'élimination du cholestérol des cellules, sans avoir recours aux autres lipoprotéines (The Mechanism of the Remodeling of High Density Lipoproteins by Phospholipid Transfer Protein 2001).
• transférer les PL des TRL (lipoprotéines riches en triglycérides) vers les HDL3 lors de la lipolyse,
• fusionner les apoB primordiales, ici, les VLDL, avec des gouttelettes lipidiques sans apoB, facilitant ainsi la lipidation de l'apoB et la sécrétion des VLDL,
• interagit également avec le transporteur ABCA1 pour améliorer l'efflux de cholestérol des cellules vers les apoA-1 libres pour former des HDL naissantes.

2. Outre les phospholipides, la PLTP transfèrerait (Role of Plasma Phospholipid Transfer Protein in Lipid and Lipoprotein Metabolism 2012) :

• les diglycérides (DAG),
• l'α-tocophérol (forme de vitamine E),
• les cérébrosides,
• les lipopolysaccharides.

3. PLTP est exprimée de manière ubiquitaire et fortement exprimée dans les lésions athérosclérotiques humaines (Phospholipid transfer protein is present in human atherosclerotic lesions and is expressed by macrophages and foam cells 2003).

Structure de PLTP

1. PLTP appartient à la famille des LTP/LBP, i.e. Lipid TransferProtein/Lipopolysaccharide Binding Protein, à laquelle appartient, entre autres, CETP (Cholesteryl ester (CE) Transfer Protein).

2. Les structures protéiques des autres membres sont connues, mais la structure de la PLTP n'a pas encore été élucidée.

La PLTP est une glycoprotéine plasmatique de 476 résidus, dont la structure n'est pas encore révélée, mais qui partage environ 20% d'identité de séquence avec CETP et BPI. Elle est composée par (Structure and phospholipid transfer activity of human PLTP: analysis by molecular modeling and site-directed mutagenesis 1999) :

• un domaine N-terminal en forme tonneau bêta,
• un feuillet β central,
• un domaine C-terminal globuleux en forme de tonneau bêta.

a. Chaque domaine contient une poche de liaison aux lipides.

• Dans la poche N-terminale, V34 est situé à l'intérieur de la poche, tandis que L196 et F464 sont à l'entrée plus exposés au solvant.
• Dans la poche C-terminale, C335 et M277 en tryptophane. Les deux sont situés à l'intérieur de la poche et L286 situé près de l'entrée.

b. Deux pores proches du domaine central du feuillet β occupé par deux molécules de phospholipides sont les portes entre lesquelles la cavité centrale interagirait avec l'environnement aqueux ou les lipoprotéines, favorisant ainsi le mécanisme de navette.

Remarque : il existerait deux formes de protéines PLTP dans la circulation sanguine associées aux lipoprotéines, sans que l'on en connaisse le rôle exact (Quantitation of the active and low-active forms of human plasma phospholipid transfer protein by ELISA 2004).

• La PLTP plasmatique active ou à haute activité (HA-PLTP), i.e. 40%, serait associée à des lipoprotéines contenant de l'apoA-I (Active plasma phospholipid transfer protein is associated with apoA-I but not apoE - containing lipoproteins 2006).
• La PLTP inactive ou à faible activité (LA-PLTP), 60% de la PLTP totale, serait associée à des lipoprotéines contenant de l'apoE, mais pourraient simplement être des agrégats moléculaires de PLTP inactives (transfert lipides entre HDL et LDL/VLDL).

Une autre hypothèse suppose que la PLTP est sécrétée sous la forme d'un complexe à haute activité et qu'à mesure qu'elle devient complexée aux particules contenant l'apoA-I, lors du transfert des phospholipides de surface des lipoprotéines riches en triglycérides vers les HDL, elle perd son capacité à transférer les phospholipides (Remodeling of apolipoprotein E-containing spherical reconstituted high density lipoproteins by phospholipid transfer protein 2008).

Complexe binaire PLTP-HDL3

Les études suivantes ont montré que les particules sphériques de HDL contenaient une caractéristique saillante de surface pour former une structure en forme de sucette, i.e. comme pour le complexe binaire CETP-HDL (Structural basis of the lipid transfer mechanism of phospholipid transfer protein (PLTP) 2018).

• L'extrémité distale de la PLTP s'insère dans les particules HDL3, avec environ 8,09 ± 1,41 nm restant à l'extérieur de la surface HDL3.
• La largeur moyenne de la PLTP est d'environ 3,44 ± 0,51 nm, i.e. tonneau bêta N-terminal hydrophobe de PLTP interagit avec HDL3 (Model of human low-density lipoprotein and bound receptor based on CryoEM 2009).

Complexe binaire PLTP-LDL/VLDL

1. Les interactions entre PLTP et lipoprotéines à apoB, i.e. LDL (lipoprotéines de basse densité) /VLDL (lipoprotéines de très basse densité), mais aussi avec les liposomes, sont les suivantes (Structural basis of the lipid transfer mechanism of phospholipid transfer protein (PLTP) 2018).

• Un seul PLTP dépasse de la surface des LDL/VLDL/liposome sous la forme d'un complexe binaire, quelquefois deux pour une très faible partie, i.e. 7%, 4 et 13% respectivement.
• La liaison avec HDL3 est plus fréquente qu'avec LDL/VLDL/liposome.

Cette affinité pourrait être due à la taille plus grande et la forme polyédrique des lipoprotéines apoB, qui se caractérise par une moindre courbure des lipides de surface et une hydrophobicité plus faible ce qui réduirait l'énergie de liaison à l'extrémité N-terminale hydrophobe (Single-molecule 3D imaging of human plasma intermediate-density lipoproteins reveals a polyhedral structure 2019).

Fonctions de PLTP et mécanisme de transfert