Hormones stéroïdiennes : androgènes
Testostérone : récepteur aux androgènes

Le mode d'action de la testostérone, ou plutôt de la dihydrotestostérone (DHT) est lié à un récepteur aux androgènes.

Mode d'action de la testostérone : récepteur aux androgènes

Le récepteur aux androgènes (ou AR) est un récepteur nucléaire de la famille des récepteurs des stéroïdes, appelés également NR3C.

• Le récepteur aux androgènes est le NR3C4 (Nuclear Receptor Subfamily 3, group C, member 4).
• Il est proche de celui des glucocorticoïdes (NR3C1), des minéralocorticoïdes (NR3C2), et de la progestérone (NR3C3).
• Le groupe NR3C (A et B) correspond aux oestrogènes.

En tant que récepteur nucléaire, il s'apparente aux récepteurs NR1 des hormones thyroïdiennes, de la vitamine D ou de l'acide rétinoïque. Il existe de nombreux récepteurs nucléaires orphelins.

Chez l'homme, le gène codant la protéine RA est sur le bras long du chromosome X, près du centromère.

Ce récepteur, localisé au niveau des tissus cibles androgénodépendants, fixent les androgènes naturels actifs, testostérone ou dihydrotestostérone (DHT), 30 fois plus active.

Ces tissus cibles sont les tissus du système génital mâle (testicule, prostate…) ou femelle (ovaire, placenta…), mais également des tissus comme le muscle cardiaque, les muscles lisses vasculaires, les cellules thyroïdiennes…

Le récepteur est constitué principalement de quatre domaines qui peuvent être subdivisés :

• le domaine d'activation de la transcription (TAD : TransActivation Domain ou NTD : N-terminal Domain), à l'extrémité N-terminale, essentiel au niveau des gènes cibles, composé des domaines A/B ;
• le domaine de liaison à l'ADN (DBD pour DNA Binding Domain), domaine central, domaine C ;
• le domaine charnière (Hinge region), domaine D, situé entre le LBD et le DBD, pourrait permettre le transfert du complexe RA-ligand dans le noyau de la cellule cible grâce à un signal de localisation nucléaire ;
• le domaine de fixation du ligand (LBD : Ligand Binding Domain), domaine E, à l'extrémité C-terminale, domaine F.

Le récepteur aux androgènes, lorsqu'il n'est pas fixé à son ligand, serait cytoplasmique dans une zone proche du noyau, sinon, il est intranucléaire.

De manière simplifiée, les androgènes sont transportés vers le tissu cible par des protéines de transport (SHBG - Sex Hormon Binding Globulin - , albumine, et ABP - Androgen Binding Protein).

• Ils diffusent passivement à travers la membrane cytoplasmique et se fixent sur les récepteurs libres.
• Cette activation des RA est 30 fois supérieure pour la dihydrotestostérone que pour la testostérone.

Cette activation des récepteurs provoque :

• une défixation des hsp, protéines inhibitrices : hsp 70, hsp 90, - hsp : heat shock proteins - FKBP 52 ;
• une transconformation, modification structurale du récepteur nucléaire, qui aboutit à son activation en tant que facteur transcriptionnel qui met à jour les sites de dimérisation et la séquence de transfert nucléaire (NLS) Sa fixation sur une séquence spécifique de l'ADN (DBD) propres aux récepteurs aux hormones stéroïdiennes, appelée HRE (Hormone Response Element), en particulier ici, ARE (Androgen Response Element)

La transcription peut commencer avec un recrutement de nombreux co-activateurs, ce qui provoque :

• une réponse primaire rapide (30 minutes) par une induction des ARN messagers de gènes spécifiques, synthétisant des protéines ;
• une réponse secondaire (12 à 48h) correspond à une régulation de la synthèse de nombreuses protéines cellulaires ou sécrétées, comme l'IGF-1 par exemple.