Transport des lipides
Lipoprotéines : récepteurs
Récepteurs LDLR : LRP6 et LRP5 (fonctions)

Fonctions de LRP5/6

La voie de signalisation Wnt est une voie essentielle entre autres dans :

• l'embryogenène et la régénération cellulaire (Lrp5 and Lrp6 in Development and Disease 2013)
• le cancer (Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities 2017 et A Role for the WNT Co-Receptor LRP6 in Pathogenesis and Therapy of Epithelial Cancers 2019).

1. Au niveau du système nerveux, la signalisation Wnt via LRP6 a été impliquée dans :

• la différenciation neuronale (Cdo suppresses canonical Wnt signalling via interaction with Lrp6 thereby promoting neuronal differentiation 2014),
• le guidage axonal commissural (Canonical Wnt Signaling is Required forCommissural Axon Guidance 2016),
• la neurogenèse hippocampique adulte, comme LRP4 (The Wnt Adaptor Protein ATP6AP2 Regulates Multiple Stages of Adult Hippocampal Neurogenesi 2015).

La suppression neuronale de LRP6 dans le cerveau antérieur ou prosencéphale de la souris entraîne des défauts d'intégrité synaptique et de formation de la mémoire (Deficiency in LRP6-Mediated Wnt Signaling Contributes to Synaptic Abnormalities and Amyloid Pathology in Alzheimer’s Disease 2014).

2. Au niveau osseux, la voie de signalisation Wnt est est non seulement impliquée dans le développement et le métabolisme osseux, mais également dans la différenciation et la prolifération des chondrocytes, des cellules souches mésenchymateuses, des ostéoclastes et des ostéoblastes (Wnt Signaling in Leukemia and Its Bone Marrow Microenvironment 2020 et Progress of Wnt Signaling Pathway in Osteoporosis 2023).

a. Le premier récepteur a être reconnu dans cette fonction est LRP5 (Lrp5 functions in bone to regulate bone mass 2011).

• Les mutations de perte de fonction sont associées au pseudogliome ostéoporotique.
• les mutations de gain de fonction sont associées à une densité osseuse élevée.
• LRP5 pourrait être impliqué dans la minéralisation de la lésion athéroscléreuse (The Role of Lrp5/6 in Cardiac Valve Disease: Experimental Hypercholesterolemia in the ApoE−/−/Lrp5−/− Mice 2011).

b. LRP6 a ensuite été impliqué (Lrp5 and Lrp6 redundantly control skeletal development in the mouse embryo 2011 et Lrp5 and Lrp6 Exert Overlapping Functions in Osteoblasts during Postnatal Bone Acquisition 2013).

c. LRP4 et apoER2 (LRP8) sont d'autres récepteurs de la famille qui jouent un rôle important dans le métabolisme osseux (Lrp4, a Novel Receptor for Dickkopf 1 and Sclerostin, Is Expressed by Osteoblasts and Regulates Bone Growth and Turnover In Vivo 2009 et LRP8 mediates Wnt/β-catenin signaling and controls osteoblast differentiation 2012).

Remarque : la régulation osseuse dépend aussi de facteurs génétiques et de facteurs de régulation, i.e. les voies de signalisation TGF-β, BMP et FGF et par d'autres voies comme la voie Notch et MAPK., mais la voie Wnt est la plus importante.

Autres fonctions de LRP6

1. LRP6 serait associé à la clairance normale des LDL (lipoprotéines de basse densité), sa mutation provoquant une augmentation des LDL par altération de leur endocytose (A common variant in low density lipoprotein receptor-related protein 6 gene (LRP6) is associated with LDL-cholesterol 2010).

a. LRP6 augmente la liaison et l'absorption des LDL cellulaires, à la fois de manière dépendante et indépendante du LDLR.

LRP6 est co-localisé avec LDLR et régule son internalisation dépendante en formant un complexe avec la clathrine et l'ARH (LRP6 Protein Regulates Low Density Lipoprotein (LDL) Receptor-mediated LDL Uptake 2012).

b. LRP6 régule non seulement la clairance des LDL et des triglycérides (TG), mais il est également impliqué dans la synthèse des TG et des acides gras (Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 6 (LRP6) Is a Novel Nutritional Therapeutic Target for Hyperlipidemia, Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, and Atherosclerosis 2015).

2. LRP6 est aussi co-localisé avec le récepteur β du PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) dans les artères coronaires athérosclérotiques humaines (Wild-type LRP6 inhibits, whereas atherosclerosis-linked LRP6R611C increases PDGF-dependent vascular smooth muscle cell proliferation 2011 et Low-density lipoprotein receptor-related protein 6-mediated signaling pathways and associated cardiovascular diseases: diagnostic and therapeutic opportunities 2020).

• Le LRP6 et PDGFR-β forme un complexe pour déclecher sa dégradation lysosomale.
• Cet effet réduit la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et est considéré comme protecteur contre l'athérosclérose.

Autres fonctions de LRP5

Les souris Lrp5-/- présentent une diminution de :

• la clairance hépatique des remnants de chylomicrons,
• des taux plasmatiques de cholestérol,
• une altération de la sécrétion d'insuline (Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5) is essential for normal cholesterol metabolism and glucose-induced insulin secretion 2003).

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