Glucides: dérivés des oses
Glycosaminoglycanes (GAG)
Héparane, chondroïtine sulfate et dermatane sulfate
- Biologie cellulaire et moléculaire
- Biochimie
Les glycosaminoglycanes (GAG) possèdent de nombreuses fonctions, allant de la lubrification au signalement cellulaire.
Les GAG sont classés en quatre groupes, en fonction de leurs structures disaccharidiques centrales (Determinants of Glycosaminoglycan (GAG) Structure 2015) :
- l'héparine/héparane sulfate (HS),
- la chondroïtine sulfate (CS)/dermatane sulfate (DS),
- le kératane sulfate (KS),
- l'hyaluronane ou acide hyaluronique (HA).
Héparane sulfate (HS) et héparine
1. L'héparane sulfate (HS) est l'un des GAG les plus étudiés en raison de ses nombreux rôles et de son utilisation potentielle comme cible pharmacologique pour le traitement du cancer (Glycosaminoglycans: key players in cancer cell biology and treatment 2012).
(Figure : vetopsy.fr)
a. Dans la matrice extracellulaire (ECM), l'héparane sulfate interagit avec de nombreux composés, notamment le collagène, la laminine et la fibronectine, pour favoriser l'adhésion de cellule à cellule et de cellule à matrice extracellulaire.
- Sa dégradation dans la matrice extracellulaire par l'action de l'héparanase conduit à la migration des cellules malignes et à la métastase (Mechanism-based heparanase inhibitors reduce cancer metastasis in vivo 2022).
- Ce mécanisme fait de l'héparanase et de l'héparane sulfate des cibles pharmacologiques viables pour la prévention des métastases cancéreuses.
(Figure : vetopsy.fr d'après de Boer et coll)
Vous pouvez étudier les nombreux rôles de l'héparanase dans : Heparanase and the hallmarks of cancer (2020).
b. L'héparane sulfate joue également un rôle clé dans la signalisation du facteur de croissance cellulaire, comme, par exemple le facteur de croissance des fibroblastes (FGF) et le récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR).
- Le sulfate d'héparane facilite la formation de complexes FGF-FGFR, entraînant une cascade de signalisation qui conduit à la prolifération cellulaire.
- Le degré de sulfatation de l'héparane sulfate influence la formation de ces complexes. Par exemple, la prolifération des cellules de mélanome est stimulée par l'action de l'héparane sulfate hautement sulfaté sur le FGF.
En plus de moduler le réarrangement de l'ECM et la signalisation du facteur de croissance à la surface cellulaire, l'héparanase régule négativement le niveau de DC1 (syndcan-1) dans le noyau, ce qui provoque une régulation à la hausse des gènes impliqués dans la progression tumorale (Heparanase Regulates Levels of Syndecan-1 in the Nucleus 2009).
2. L'héparine représente le premier rôle biologique reconnu des GAG pour son utilisation comme anticoagulant (Heparin-Mimicking Polymers: Synthesis and Biological Applications 2016).
- Le mécanisme de ce rôle implique son interaction avec la protéine antithrombine III (ATIII).
- L'interaction de l'héparine avec l'ATIII provoque un changement conformationnel de l'ATIII qui améliore sa capacité à fonctionner comme un inhibiteur de sérine protéase des facteurs de coagulation.
Remarque : l'héparine est plus fortement sulfatée que l'HS et contient en plus du GlcN/NS portant du 3-O-sulfate, qui est généralement absent dans l'HS.
Chondroïtine sulfate (CS)/dermatane sulfate (DS)
La différence structurelle principale entre chondroïtine sulfate (CS) et dermatane sulfate (DS) est que :
- la chondroïtine sulfate contient de l'acide glucuronique (GlcA),
- la dermatane sulfate contient de l'acide iduronique (IdoA) .
(Figure : vetopsy.fr d'après Mizumoto et coll)
Après biosynthèse de la chaîne précurseur de la chondroïtine, acide glucuronique (GlcA) est épimérisé en acide iduronique (IdoA), son épimère en C5, par les DS-épimérase (DSE), i.e. DS-epi1 et 2 DS-epi2 (Two Dermatan Sulfate Epimerases Form Iduronic Acid Domains in Dermatan Sulfate 2009).
Vous pouvez étudier la structure de DS-epi1 dans : The structure of human dermatan sulfate epimerase 1 emphasizes the importance of C5-epimerization of glucuronic acid in higher organisms (2021).
Chondroïtine sulfate (CS)
1. Le chondroïtine sulfate (CS) est un composant structurel essentiel du cartilage qui lui fournit une grande partie de sa résistance à la compression.
(Figure : vetopsy.fr)
Avec la glucosamine, le sulfate de chondroïtine est devenu un complément alimentaire largement utilisé pour le traitement de l'arthrose, malgré des résultats plus qu'incertains (What is the current status of chondroitin sulfate and glucosamine for the treatment of knee osteoarthritis? 2014).
L'une des principales causes physiopathologiques de l'arthrose est liée à la perte de sulfate de chondroïtine du cartilage articulaire, provoquant inflammation et catabolisme du cartilage et de l'os sous-chondral (Chondroitin sulphate: a focus on osteoarthritis 2016).
- Le CS stimule la production de collagène de type II et de protéoglycanes (PG) dans le cartilage articulaire et la membrane synoviale. C
- Cet effet anabolisant du sulfate de chondroïtine empêche d'autres lésions tissulaires et le remodelage des tissus synoviaux .
(Figure : vetopsy.fr d'après Ewald)
Le CS a aussi des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques dues à la diminution de la voie du NF-kappa-B hyperactive dans l'arthrose (Drug Screening Implicates Chondroitin Sulfate as a Potential Longevity Pill 2021).
2. Le CS est, avec l'acide hyaluronique, le principal composant de la matrice extracellulaire (ECM) dans le système nerveux central.
La stœchiométrie CS/HS est généralement 9:1, mais seulement 7/3 au sein du filet périneuronal ou perineuronal net ou PNN (Étude de la signalisation de l’homéoprotéine OTX2 dans les cortex piriforme et visuel adultes pour la maturation des interneurones et la plasticité fonctionnelle (2022).
Dermatane sulfate (DS)
Le dermatane sulfate (DS) est retrouvé dans de nombreux tissus, mais principalement dans la peau, le cartilages et les vaisseaux sanguins, mais aussi dans les valves cardiaques, les tendons et les poumons (Biological functions of iduronic acid in chondroitin/dermatan sulfate 2013).
(Figure : vetopsy.fr)
Le sulfate de dermatane joue un rôle dans (Dermatan Sulfate in Tissue Development 2022) :
- la coagulation et les maladies cardiovasculaires,
- la liaison aux facteurs de croissance, donc dans la cicatrisation des plaies ou la carcinogenèse,
- le fonctionnement du système nerveux (Glycans and glycosaminoglycans in neurobiology: key regulators of neuronal cell function and fate 2018 et The Specific Role of Dermatan Sulfate as an Instructive Glycosaminoglycan in Tissue Development 2022),
- l'assemblage des matrices extracellulaires et la morphogenèse tissulaire (Biodiversity of CS–proteoglycan sulphation motifs: chemical messenger recognition modules with roles in information transfer, control of cellular behaviour and tissue morphogenesis 2018).