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Trafic vésiculaire : endocytose clathrine dépendante (CME)
2.b Adaptateurs alternatifs

Sommaire
  1. Biologie cellulaire et moléculaire
  2. Constituants de la cellule
    1. Membrane plasmique
    2. Systeme endomembranaire
      1. Appareil de Golgi
      2. Réticulum endoplasmique (RE)
      3. Endosomes
      4. Lysosomes
      5. LR0 ((Lysosome-Related Organelles)
  3. Transport membranaire
    1. Transports membranaires sans mouvements membranaires
    2. Transports membranaires avec mouvements membranaires : trafic vésiculaire
      1. Fusion/fission membranaire
      2. Endocytose
        1. Vue d'ensemble
          1. Classification des endocytoses
          2. Devenir des vésicules
        2. Endocytose clathrine-dépendante (CME ou Clathrin-Mediated Endocytosis)
          1. Reconnaissance de la cargaison
          2. Adaptateurs à la clathrine
            1. Adaptateurs classiques
              1. Adaptines (AP-1 à AP-5)
              2. GGA (Golgi-localized γ-ear containing Arf binding)
            2. Adaptateurs alternatifs
              1. GGA
              2. Epsines
              3. Autres adaptateurs
          3. Formation de la cage de clathrine
            1. Structure de la clathrine
            2. Assemblage des triskélions
              1. Cages à clathrine
              2. " Plaques " de clathrine
            3. Déformation de la membrane
          4. Recrutement des NPF, du complexe Arp2/3 et polymérisation de l'actine
            1. Ancrage de l'actine
              1. Hip1 et HipR
              2. Mécanisme de l'ancrage
            2. Polymérisation de l'actine
            3. Rôles des myosines
            4. Ancrage, polymérisation de l'actine et énergie élastique
          5. Détachement de la membrane : fission
            1. Rôle de la dynamine
            2. Rôles de l'actine
            3. Rôles des phospholipides
            4. Rôles des myosines
          6. Migration de la vésicule vers l'intérieur de la cellule
          7. Démontage ou déshabillage de la vésicule de clathrine
            1. Hsc70/HSPA8
            2. Co-chaperons de Hsc70 : auxilline
            3. Mécanisme du déshabillage
        3. CIE (Clathrin-independant Endocytosis
      3. Voie sécrétoire
    3. Protéines membranaires
      1. Canaux ioniques
      2. Transporteurs
      3. Récepteurs membranaires
  4. Moteurs moléculaires
  5. Voies de signalisation

 

La clathrine a besoin des adaptateurs car elle ne peut se lier aux membranes.

2b. Adaptateurs à la clathrine : adaptateurs alternatifs

Epsines

Vue d'ensemble

1. Les epsines sont une famille de protéines qui courbent la membrane en se liant à la clathrine et d'autres protéines accessoires, i.e. permettant l'endocytose (Epsin deficiency impairs endocytosis by stalling the actin-dependent invagination of endocytic clathrin-coated pits 2014).

Epsine
Epsine
(Figure : vetopsy.fr)

Elles jouent un rôle essentiel dans la down-régulation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF : (Epidermal Growth Factor) et à l'activation des voies Notch et des GTPases Rho lors du développement embryonnaire des métazoaires.

L'epsine 1 (EPN1) et l'epsine 2 (EPN2), impliqués dans l'endocytose médiée par un récepteur, se lient à l'AP-2 (surtout au niveau cérébral).

L'epsine 4 (EPN4 ou CLINT1) intervient dans le voie sécrétoire entre le réseau trans-Golgi et les endosomes, se lie à l'AP-1 et au GGA.

L'epsine 3 est impliquée dans la migration des kératinocytes, des cellules pariétales gastriques et de nombreux carcinomes.

Remarque : l'epsine est capable de médier la fission vésiculaire dans les cellules appauvries en dynamine. Les molécules d'epsine présentes au niveau du col d'une vésicule naissante pourraient fournir la force qui déstabilise le col de la vésicule, conduisant ainsi à la fission (Membrane Fission Is Promoted by Insertion of Amphipathic Helices and Is Restricted by Crescent BAR Domains 2012).

2. Les epsines, sont impliquées dans la reconnaissance de cargos ubiquitinés à la membrane plasmique, comme EPS15 (Epidermal growth factor receptor ([EGFR] Pathway Substrate 15) par exemple.

Structure des epsines

L'epsine comprend plusieurs domaines.

1. Le domaine N-terminal ENTH ou Epsin N-Terminal homology, d'environ 150 acides aminés de long, est presque identique :

Adaptateurs alternatifs
Adaptateurs alternatifs
(Figure : vetopsy.fr d'après N.V. Popova)

Ce domaine ENTH se lie au PI(4,5)P2 ou PIP2 de la membrane.

Ce domaine régule aussi des voies de signalisation.

2. Deux ou trois domaines UIM (Ubiquitin Interacting Motifs) suivent le domaine ENTH.

Ces domaines se lient au cargos ubiquitinés (une fois jusqu'à 4 fois) pour pouvoir s'accrocher à l'epsine (The Ubiquitin-Interacting Motifs Target the Endocytic Adaptor Protein Epsin for Ubiquitination 2002 et Solution structure of Vps27 UIM–ubiquitin complex important for endosomal sorting and receptor downregulation 2003).

3. Puis, on trouve une région déstructurée qui possède :

4. La région C-terminale se finit par 2 ou 3 répétitions NPF (asparagine-proline-phenylalanine) qui reconnaissent le domaine EH (Eps15 Homology ) de nombreuses protéines EHD impliquées dans la courbure et la fission membranaire comme celles des endosomes, en particulier les endosomes de recyclage, régulant ainsi le recyclage endocytaire ainsi que dans les cavéoles.

a. EPS15 (Epidermal growth factor receptor ([EGFR] Pathway Substrate 15), qui est une sous unité de ESCRT-0, est impliquée dans la voie de l'internalisation de l'EGFR, récepteur à EGF ou Facteur de croissance épidermique.

b. L'intersectine/Dap160 est une protéine d'échafaudage endocytaire (loupe infos sur l'intersectine), qui contient deux domaines EH à son extrémité N-terminale, qui joue un rôle important (Intersectin scaffold proteins and their role in cell signaling and endocytosis 2018) :

  • dans la régulation de l'activation induite par Ras des kinases MAPK,
  • d'autres processus régulés par la GTPase qui recrute d'actine.

L'intersectine contient aussi 5 domaines SH3 qui peuvent se lier à de nombreuses protéines dont FCHSD2 (FCH and double SH3 domains protein 2) (loupe intersectine et FCHSD2).

Réseau d'interactions cargo/adaptateurs
Réseau d'interactions cargo/adaptateurs
(Figure : vetopsy.fr d'après Traub et Bonifacino)

c. P0B1 (Partner of RalBP1), partenaire de RalBP1 (Ral-binding protein 1) effecteur de la petite GTPase RAL, qui possède un domaine EH à son extrémité N-terminale, joue un rôle dans la migration cellulaire (Interaction of POB1, a Downstream Molecule of Small G Protein Ral, with PAG2, a Paxillin-binding Protein, Is Involved in Cell Migration 2002).

Autres adaptateurs

Bien d'autres adaptateurs existent (Clathrin-Mediated Endocytosis and Adaptor Proteins 2013).

1. L'ARH ou LDLRAP1 (Low-Density Lipoprotein Receptor Adaptor Protein 1) est une protéine cytosolique qui contient un domaine de liaison à la phosphotyrosine (PTB).

2. Hip1 (Huntingtin-interacting protein 1) et HIP1R (HIP1-related) ont un rôle important dans le recrutement de l'actine pour le détachement vésiculaire.

bien

Hip1 (Huntingtin-interacting protein 1) et HIP1R (HIP1-related) sont étudiés dans le chapitre recrutement des NPF, du complexe Arp2/3 et polymérisation de l'actine dans l'endocytose.

3. Les protéines Hrs (Hepatocyte-growth-factor receptor substrate) et STAM (Signal-Transducing Adaptor Molecule) font partie du complexe ESCRT-0 comme l'arrestine EPS15 pour interagir avec les cargos ubiquitinés.

Complexe ESCRT
Complexe ESCRT
(Figure : vetopsy.fr d'après Christ et Hill)

4. Dab2 (Disabled2) est une protéine adaptatrice, largement exprimée, impliquée dans des voies de signalisation dans lesquelles intervient un récepteur transmembranaire (comme dans certains modèles de signalisation Wnt).

Dab2 contient (The “intelligent adaptor” Dab2 regulates clathrin-mediated endocytosis 2012) :

Signalisation des GPCR par les protéines G et les β-arrestines
Signalisation des GPCR par les protéines G et les β-arrestines
(Figure : vetopsy.fr d'après Komolov et Weiss)

5. Les β-arrestines reconnaissent des motifs phosphorylés, notamment des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR).

bien

Les β-arrestines sont étudiées dans un chapitre spécial.

6. Numb est une protéine conservée au cours de l'évolution qui joue un rôle important dans l'adhésion cellulaire, la migration, la polarité et la détermination du destin cellulaire (Numb Is an Endocytic Protein 2000). Il joue un rôle controversé dans la pathogenèse de certains cancers.

7. D’autres adaptateurs reconnaissent des régions plus spécifiques de certaines protéines ou familles de protéines.

Par exemple, PICALM (PhosphatidylInositol-Binding Clathrin Assembly) est capable de reconnaître les domaines SNARE de VAMP2/synaptrobrévine 2 (pour Vesicle-Associated Membrane Protein 2), VAMP3 et VAMP8 (The Molecular Basis for the Endocytosis of Small R-SNAREs by the Clathrin Adaptor CALM 2011).

3. Formation de la cage de clathrine