Système endomembranaire
Vésicules extracellulaires (EV)

Les vésicules extracellulaires (EV) seront étudiées très succinctement et vous pouvez lire plusieurs articles très bien documentés sur ce sujet ( documentations Web).

Classification des EV

Vue d'ensemble

Les EV peuvent se former de deux manières.

1. Les exosomes font partie de la voie intracellulaire de trafic endocytaire impliquant la fusion de compartiments endocytaires multivésiculaires (MVE/MVB) avec la membrane plasmique qui libère les vésicules intraluminales (ILV).

Les exosomes sont les plus petites vésicules extracellulaires (30 à 150 nm de diamètre.

2. Les ectosomes, appelés aussi microvésicules ou microparticules, sont produits par le bourgeonnement dans différents types de cellules :

• 

  soit de la membrane plasmique principale,
• soit des extensions membranaires, i.e. microvillosités, filipodes, cils, flagelles….

Nous emploierons cette définition au sens large.

3. Les EV de taille sensiblement identique aux exosomes partagent les mêmes caractéristiques et il est difficile de séparer (Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous populations of extracellular vesicle subtypes 2016) :

• les ectosomes,
• les exosomes,
• d’autres structures à base de lipides mais non vésiculaires comme les lipoprotéines de différentes densités (Detailed analysis of the plasma extracellular vesicle proteome after separation from lipoproteins 2018).

• Toutefois, les tétraspanines, en particulier CD63, sont considérées comme les meilleurs marqueurs actuellement disponibles pour le marquage des exosomes (MISEV2018): a position statement of the International Society for Extracellular Vesicles and update of the MISEV2014 guidelines 2018).
• CD9 et CD81, trouvées sur la membrane plasmique, pourraient être les marqueurs des EV (Proteomic comparison defines novel markers to characterize heterogeneous populations of extracellular vesicle subtypes 2016).

Différents ectosomes

Les ectosomes, dont la définition générale est expliquée ci-dessus dans le site, peuvent être séparés d'autres sous-types de vésicules et intégrées ou non dans les vésicules extracellulaires selon les auteurs.

1. Les ectosomes proprement dits, entre 50 et 10 000 nm, comprennent :

• les microvésicules ou microparticules,
• les oncosomes, i.e. grandes EV produites par la membrane plasmique des cellules cancéreuses.

Leurs marqueurs sont l'annexine A1 et Arf6.

2. Les migrasomes, entre 500 et 3 000 nm, sont générés lors de la migration cellulaire.

Leurs marqueurs sont la tétraspanine 4 (TSPAN4).

3. Les autophagosomes sécrétoires, générés par l'autophagie, ou les amphisomes, produits par la fusion entre autophagosomes et endosomes multivésiculaires (MVE) sont de taille indéterminée.

Leurs marqueurs sont LC3, homologue de Atg8 de la levure.

4. Les corps apoptotiques, mesurant entre 1 000 à 5 000 nm, sont libérés sous forme de bulles de cellules subissant l'apoptose.

Leurs marqueurs sont la phosphatidylsérine (PS).

5. Les exomères sont des EV, de taille inférieure à 50 nm, enrichis en protéines (Identification of distinct nanoparticles and subsets of extracellular vesicles by asymmetric flow field-flow fractionation 2018) :

• impliquées dans le métabolisme, en particulier les voies métaboliques comme la glycolyse ou mTORC1, suggérant leurs rôles potentiels dans l'influence du programme métabolique dans les cellules des organes cibles,
• associées à la coagulation (par exemple, les facteurs VIII et X) et à l'hypoxie.

Leurs marqueurs et leur biogenèse sont inconnus.

6. Les pathogènes, virus, bactéries et parasites, peuvent également sécréter des EV.

• Les virus, en particulier les rétrovirus, sécrètent des particules dont la biogenèse est inconnue, et qui ont comme marqueurs les protéines GAG-like comme Arc1 et Arc2 (Retrovirus-like Gag protein Arc1 binds RNA and traffics across synaptic boutons 2018).
• Les bactéries gram-négatives forment des vésicules par le renflement vers l'extérieur de leur membrane externe (OVM).

Biogenèse et libération des EV

1. La biogenèse des EV fait appel à des mécanismes comparables à ceux du trafic intracellulaire étudiés dans les chapitres correspondants à l'endocytose et au recyclage via les endosomes… qui ont lieu en plusieurs étapes :

• formation de microdomaines membranaires enrichis en protéines, en lipides ou en acides nucléiques,
• bourgeonnement,
• fission pour détacher la vésicule.

En outre, ces voies peuvent interférer avec celles de l'autophagie soit par :

• la libération d'autophagosomes dits sécrétoires,
• soit par la création d'amphisomes par fusion des autophagososmes avec les endosomes multivésiculaires (MVE) qui peuvent libérer des exosomes.

2. Cette biogenèse utilise plusieurs mécanismes différents :

• le complexe ESCRT,
• la voie synténine-ALIX,
• les tétraspanines,
• l'ARRDC1 ou ARRestin Domain Containing protein 1 (Arrestin-domain containing protein 1 (Arrdc1) regulates the protein cargo and release of extracellular vesicles 2018 et Formation and release of arrestin domain-containing protein 1-mediated microvesicles (ARMMs) at plasma membrane by recruitment of TSG101 protein 2012),
• le cytosquelette (Neutrophil microparticle production and inflammasome activation by hyperglycemia due to cytoskeletal instability 2017 et The P4-ATPase TAT-5 Inhibits the Budding of Extracellular Vesicles in C. elegans Embryos 2011),
• les lipides dont les céramides.

Leur dysfonctionnement impliquera donc une catégorie précise d'EV.

Modes d'action des EV

Une fois libérées, les EV peuvent suivre plusieurs voies qui leur permettent d'interagir avec les autres cellules par une communication autocrine, paracrine ou endocrine.

1. Les EV peuvent interagir avec la matrice péricellulaire, i.e. les protéoglycanes, et extracellulaire, ce qui influencera leur dissémination.

2. Les EV peuvent modifier les processus cellulaires :

• soit interagir avec des récepteurs transmembranaires de signalisation,
• soit fusionner directement avec la membrane plasmique pour transférer leur contenu de surface et/ou intraluminal via des processus encore mal définis vers les endosomes tardifs et les lysosomes pour fournir un support trophique à la cellule réceptrice.

3. Les EV peuvent être aussi libérées directement dans les fluides biologiques pour, suivant les vésicules :

• être traitées par endocytose et transfert vers les endosomes, puis les lysosomes des macrophages,
• soit être détoxifiés par le foie.

4. Les EV peuvent recourir à la transcytose pour traverser les barrières biologiques et se disséminer à travers l’organisme.

Retour au trafic vésisulaire