Système endo-lysosomal : endosomes précoces
Complexes de tri ou de recyclage : fonctions du rétromère

• dans la modulation du trafic endocytaire classique,
• dans la régulation de l'homéostasie mitochondriale.

Modulation du trafic
endocytaire

Vésiculation et
tubulation

1. Le rétromère intervient dans la nucléation de l'actine pour fournir la force requise pour la vésiculation, la tubulation et la fission des membranes endosomales (Complexe WASH, complexes endosomaux et polymérisation de l'actine).

• Cette nucléation fait intervenir le complexe WASH (Wiskott–Aldrich syndrome protein and SCAR Homolog), membre des NPF (Nucleation Promoting Factor), de la famille des WASP, i.e. possédant un domaine VCA/WCA qui active directement le complexe Arp2/3 pour polymériser l'actine.
• Le complexe WASH est recruté sur les endosomes par la liaison de sa sous-unité FAM21 à la sous-unité du rétromère VPS35.

2. Les protéines EHD (EH domain-containing protein) contenant un domaine EH (Eps15 Homology) C-terminale ont été impliquées ( endosomes de recyclage et EHD)

• dans la génération des tubules avec MICAL-L1 et la syndapine 2 ( biogenèse des endosomes de recyclage),
• mais peut-être aussi dans la courbure et la fission des des vésicules contenant des rétromères au niveau des endosomes précoces.

Fission vésiculaire

1. On ne sait pas encore précisément quel partenaire participe à la fission des tubules et des vésicules contenant le rétromère (The enigmatic endosome - sorting the ins and outs of endocytic trafficking 2018) :

• soit une GTPase, i.e. la dynamine ou les protéines similaires,
• soit une ATPase, i.e. EHD1, i.e. ATPase qui possède un domaine GTPase (domaine G) comme celui de la dynamine.

2. EHD1 pourrait être impliqué dans la formation d'un complexe de scission qui recruterait, dans les vésicules bourgeonnantes ou dans les tubules, les complexes comme le rétromère par l'intermédiaire de ses partenaires d'interaction comme (EHDs meet the retromer 2012) :

• MICAL-L1 (Molecule interacting with CasL-like1), effecteur de plusieurs petites GTPases Rab, i.e. Rab8, mais aussi Rab10, Rab13 et Rab35(Retromer Guides STxB and CD8-M6PR from Early to Recycling Endosomes, EHD1 Guides STxB from Recycling Endosome to Golgi 2012),
• la rabankyrine-5, effecteur de Rab5 (Rabankyrin-5 Interacts with EHD1 and Vps26 to Regulate Endocytic Trafficking and Retromer Function 2012).

Dans ce modèle, l'activité d'hydrolyse de l'ATPase d'EHD1 pourrait induire une fission d'une manière similaire à celle médiée par sa GTPase homologue, i.e. la dynamine 2.

En plus, son activité de nucléation de l'actine est initiée par le complexe WASH et Arp2/3 et une protéine motrice potentielle comme la dynéine, attachée à la dynactine tirant sur le bourgeon en formation ( Mode d'action du complexe WASH).

Rétromère et trafic

1. Le rétromère et ses complexes affiliés jouent un rôle important dans la modulation du trafic endocytaire classique.

2. Toutefois, plusieurs exemples de nexines de tri, autres que celles du rétromère, et leurs partenaires d'interaction, ainsi que des GAP comme ACAP1 sont impliquées ans le trafic des endosomes précoces.

Régulation de l'homéostasie
mitochondriale

1. Les protéines régulatrices endocytaires comme la dynamine 2, le rétromère et EHD1 (EH domain-containing protein 1, testilin ou PAST1), régulent toutes l'homéostasie mitochondriale (Tying trafficking to fusion and fission at the mighty mitochondria 2018).

• Cette interaction nouvelle entre les voies endocytaires et la fonction mitochondriale ouvre des perspectives nouvelles.
• Le dysfonctionnement mitochondrial est un facteur clé dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (Mitochondrial Dysfunction in Parkinson’s Disease: New Mechanistic Insights and Therapeutic Perspectives 2018).

1. Le transport médié par Vps35 de la GTPase Drp1 (Dynamin related protein 1, appelée aussi DNM1L) est essentiel pour l'homéostasie de la membrane mitochondriale (Vps35 Mediates Vesicle Transport between the Mitochondria and Peroxisomes 2010 et Control of mitochondrial homeostasis by endocytic regulatory proteins 2017 et VPS35 Deficiency or Mutation Causes Dopaminergic Neuronal Loss by Impairing Mitochondrial Fusion and Function 2015).

2. Un modèle a été proposé.

• Dans la fission mitochondriale, VPS35 supprime la Drp1 inactif et la transmet au lysosome pour dégradation, afin de permettre à la Drp1 active de resserrer davantage la membrane externe (OMM).
• Dans la fusion mitochondriale, VPS35 régule la localisation de MUL1 à l'OMM, où il se lie à Mfn2 et induit sa polyubiquitination pour le cibler pour la dégradation protéasomique.

Remarque : en outre, Rab5 subit une translocation vers la membrane mitochondriale lors d'un stress oxydatif (Rab5 and Alsin regulate stress-activated cytoprotective signaling on mitochondria 2018et Rab GTPases: The Key Players in the Molecular Pathway of Parkinson’s Disease 2017).

Autres complexes de tri ou de recyclage

Dans les endosomes précoces, on trouve d'autres complexes qui permettent le tri ou le recyclage des cargos comme :

• le complexe retriever et le complexe CCC,
• les complexes CHEVI et FERARI,
• le complexe WASH qui active le complexe Arp2/3 pour induire la polymérisation de l'actine sur les endosomes, en liaison avec les complexes précédents.