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Système endo-lysosomal et endocytose : recyclage
Devenir des vésicules endocytées

Sommaire

La plupart des membranes ou des cargos sont endocytosés :

Malgré des mécanismes d'entrée différents, une fois internalisés, les cargos endocytés rejoignent un réseau complexe de compartiments membranaires endosomaux et à partir de là sont triés et dirigés vers différentes destinations :

Ce trafic est régulé par les petites GTPases Rab et Arf (Rapid Endosomal Recycling 2017) .

Vue d'ensemble

1. Les vésicules d'endocytose des voies dépendantes de la dynamine se dirigent vers les endosomes précoces et les endosomes de recyclage qui les distribuent :

Remarque 1 : la transcytose, qui peut être clathrine dépendante ou clathrine-indépendante, est un transport sans modification qui permet le passage (entrée et sortie) à travers une cellule d'un cargo pour passer d'un espace extracellulaire à un autre, i.e. en particulier pour traverser des barrières biologiques.

Remarque 2 : les phagosomes, vésicules issues de la phagocytose, et les macropinosomes, issus de la macropinocytose se dirigent directement vers les lysosomes pour être dégradés, sans passer par les endosomes.

Voies endocytaires et leurs destinations
Voies endocytaires et leurs destinations
(Figure : vetopsy.fr d'après Thottacherry et coll)

2. Les voies indépendantes de la dynamine génèrent, en général, des CLIC (CLathrin-Independent Carriers ou transporteurs indépendants de la clathrine) à structure tubulaire très polymorphe qui fusionnent pour former des GEEC (Glycosylphosphotidylinositol-anchored protein (GPI-AP) glycosylphosphatidyl enriched Early Endocytic Compartment).

Le contenu des GEECS peut, comme celui des endosomes, subir un recyclage rapide, i.e. bourgeonnement des endosomes précoces vers le membrane, ou un recyclage lent par les endosomes de recyclage.

Types de cargos

Types d’itinéraire post-endocytose
Types d’itinéraire post-endocytose
(Figure : vetopsy.fr d'après Mahmutefendic et coll)

Quelle que soit la voie d'entrée dans les cellules, les cargos ont des itinéraires distincts dans le système endosomal lors de l'endocytose et peuvent être classées en six types selon les voies endocytaires connues (Rapid Endosomal Recycling 2017).

1. Les cargos de type A, à longue durée de vie, sont triées dans les tubules de recyclage rapide (endosomes précoces) ou dans l'ERC (endosomes de recyclage) et renvoyées à la membrane plasmique, i.e. très peu entrent dans les endosomes tardifs et les lysosomes.

2. Les cargos de type B voyagent dans les endosomes précoces et de recyclage, et une partie est dirigé dans les tubules de recyclage et une autre dans les endosomes tardifs et les lysosomes pour les dégrader.

MHCI, CD59 et CD55 sont des exemples typiques de l'endocytose clathrine in dépendante (CIE).

3. Les cargos de type C, à courte durée de vie, voyagent le long de la voie de dégradation et presque tous sont triés par les endosomes tardifs et dégradés dans les lysosomes.

4. Les cargos de type D, à longue durée de vie, voyagent le long de la route rétrograde vers le réseau trans-Golgi (TGN) et, à leur entrée dans endosomes précoces, ils sont triés soit dans des tubules rétrogrades vers le TGN, soit vers les endosomes tardifs pour être livrés au TGN.

5. Les cargos de type E, à longue durée de vie, sont triés dans les endosomes précoces et de recyclage pour aller dans les endosomes tardifs et être rediriger vers la membrane plasmique soit par recyclage, soit par transporteurs exocytaires.

6. Les cargos de type F sont triés dans l'ERC à partir duquel il sont livrés à l'appareil de Golgi.

Remarque : en outre, certains cargos nécessitent :

Le recyclage dépendant de la séquence se produit via des microdomaines tubulaires distincts des domaines tubulaires qui interviennent dans le recyclage en vrac, même au niveau du même endosome (Sequence-Dependent Sorting of Recycling Proteins by Actin-Stabilized Endosomal Microdomains 2010).

Modèles de trafic endosomal

Ce modèle est tiré de l'article : Rab and Arf G proteins in endosomal trafficking and cell surface homeostasis (2016).

1. Les points d'entrée de l'endocytose sont dépendants de la clathrine (CME) et indépendants de la clathrine (CIE).

Arf6 favorise la production de PI(4,5)P2 ou PIP2 dans la membrane plasmique et régule le cytosquelette d'actine corticale.

  • L'activation d'Arf6 est nécessaire pour le recyclage du cargo CIE.
  • L'inactivation par hydrolyse du GTP est nécessaire pour le tri des cargos peu après leur entrée.

2. Arf6 et Rab35 sont présents au niveau de la membrane plasmique (Sorting of Clathrin-independent Cargo Proteins depends on Rab35 delivered by Clathrin-mediated Endocytosis 2016).

La maturation endosomale, selon un modèle séduisant, implique la conversion séquentielle à travers le cycle GTPase d'un Rab pour le suivant (loupe Rab et maturation endosomale) : un exemple concret est donné dans le passage de Rab5 en Rab7 dans la maturation des endosomes précoces aux endosomes tardifs.

Cette conversion ou inactivation mutuelle ne doit pas être limitée aux Rab, i.e. elle peut aussi intervenir chez les petites GTPase Arf.

Arf6-GTP recrute la GEF (Guanine nucleotide Exchange Factor) ARNO à la surface cellulaire en tant qu'effecteur, qui à son tour stimule davantage l'activation d'Arf6 ou celle d'autres Arf comme Arf1 (Active Arf6 Recruits ARNO/Cytohesin GEFs to the PM by Binding Their PH Domains 2007).

3. Arf6 et Rab35 fonctionnent par antagonisme mutuel lors de la régulation de l'endocytose :

Modèle supposé pour les trafics des cargos A et B
Modèle supposé pour les trafics des cargos A et B
(Figure : vetopsy.fr d'après Donaldson et coll)

a. Arf6-GTP et Arf6-GDP sont impliqués dans la CIE.

  • L'inactivation d'Arf6 se produit peu de temps après l'endocytose.
  • L'expression de l'Arf6Q67L, mutant constitutivement actif, conduit à l'accumulation d'endosomes CIE qui piègent les cargos CIE.

Hook1 et Rab22 sont impliqués dans le tri des protéines cargo de type A, loin des endosomes Rab5 et dans les endosomes de recyclage tubulaires (Microtubule-dependent endosomal sorting of clathrin-independent cargo by Hook1 2013).

b. Rab35, impliquée dans la CME, recrute ACAP2, une GAP de Arf6 sur l'endosome précoce pour inactiver Arf6 afin de permettre un tri approprié des cargos A pour les éloigner des cargos B (Rab35 regulates Arf6 activity through centaurin-b2 (ACAP2) during neurite outgrowth 2012).

  • Certains cargos B sont dirigés vers les endosomes tardifs et les lysosomes pour leur dégradation.
  • La perturbation du CME conduit à une élévation de l'Arf6-GTP et à une modification du trafic des cargos A vers les lysosomes pour la dégradation.

D'autres Rabs, Rab11, Rab22, Rab8 et Rab7, sont impliqués dans les étapes du trafic.

Modèles de cinétique du trafic

livre

Les modèles de cinétique du trafic des protéines membranaires sont décrits dans : (Rapid Endosomal Recycling (2017).

Les modèles suivent l'évolution des connaissances sur le système endo-lysosomal.

1. L'ancien modèle simple décrit les endosomes précoces/de recyclage EE/SE, l'ERC ((Endosomal Recycling Compartment ) et les endosomes tardifs (LE) comme seuls compartiments de transit des cargos.

Or, les EE, les LE et même les ERC représentent un ensemble varié d'organites et de sous-compartiments : la catégorisation initiale en endosomes précoces, de recyclage et tardifs est trop simplifiée.

Modèles de cinétique du trafic des protéines membranaires
Modèles de cinétique du trafic des protéines membranaires
(Figure : vetopsy.fr d'après Mahmutefendic et coll)

2. Dans le modèle à deux étapes, les pré-EE, VEE (Very Early Endosomes), endosomes initiaux ou parfois, vésicules entrantes sont considérés comme des compartiments stables qui trient et recyclent le cargo endocytaire.

Le système EE peut être subdivisé en au moins deux étapes :

  • proximale composée de pré-EE,
  • distale composée d'EE/SE.

3. Le système complexe décrit une structure en entonnoir i.e. funnel-like structure des EE (Signal processing by the endosomal system 2016).

  • Les cargos se retrouvent d'abord dans de nombreux petits endosomes précoces à la périphérie cellulaire appelés EE dynamiques qui vont être engagés dans le recyclage.
  • Puis, progressivement par fusion et fission, ils forment de grands endosomes statiques périnucléaires qui, par conversion Rab5/Rab7 vont devenir des endosomes tardifs/lysosomes.

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